[发明专利]用于避孕和预防先天性畸形风险的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于避孕和降低先天性畸形风险的药物组合物，以日剂量计，所述药物组合物包含：

-2.0mg的17α-氰甲基-17-β-羟基雌-4，9-二烯-3-酮(地诺孕素)、0.015mg的17α-乙炔基雌二醇(炔雌醇)、和(6S)-5-甲基四氢叶酸((6S)-5-MTHF)，或者

-1.5mg的地诺孕素、0.015mg的炔雌醇、和(6S)-5-甲基四氢叶酸((6S)-5-MTHF)，

以及一种或多种药学可接受的助剂/载体。

本发明还涉及一种试剂盒，其包含：21个上述活性化合物组合的日剂量单元，和7个包含(6S)-5-MTHF的日剂量单元。

本发明还涉及一种片剂，优选薄膜片剂，其包含上述活性化合物组合。片芯含有一部分地诺孕素，不含有(6S)-5-MTHF或者含有一部分(6S)-5-MTHF或者含有总(6S)-5-MTHF含量，并且，薄膜包衣含有另一部分的地诺孕素，不含有(6S)-5-MTHF或者含有一部分(6S)-5-MTHF或者含有总(6S)-5-MTHF含量，以及含有总炔雌醇含量。

背景技术

包含孕激素成分和雌激素成分组成的口服避孕药在20世纪60年代初第一次市售。三个基本性质表征了“避孕药”的特征：避孕可靠性、非常好的周期控制和最小的副作用。

自从激素避孕药引入以来，研究已经指向生产这样的药物剂型的可能性，该药物剂型在具有同样良好的避孕可靠性和周期控制的同时，还降低不希望的副作用，例如动脉和静脉血栓的形成和对碳水化合物和脂类代谢的影响-由孕激素和雌激素的含量高于避孕所需引起。

其中，WO 98/004269公开了口服给予250μg-4mg的地诺孕素和10μg-20μg的炔雌醇的组合用于避孕。为实现每周期给予的总避孕类固醇的大量减少并同时保持良好的周期控制，28天的月经周期中的23-25天中给予低剂量孕激素/雌激素组合。但是，该专利没有公开能证明该发明的观点也是成功的结果和信息以及类固醇的期望释放模式。

叶酸，也称作蝶酰-单-谷氨酸，N-(4-(((2-氨基-1，4-二氢-4-氧-6-蝶啶基)甲基)-氨基)苯甲酰基)谷氨酸(经验式：C₁₉H₁₉N₇)O₆)，亚叶酸，是得自维生素B复合体的热敏光敏性并且水溶性的维生素(维生素B₉)。

已知叶酸主要以蝶酰聚谷氨酸的形式存在于食物中。在食物被摄取之后，它们首先在粘膜细胞中被水解，产生蝶酰单谷氨酸，然后主要通过主动运输被肠吸收。

在肝脏中，大多数非甲基化的叶酸被转化成甲基化的叶酸，并且作为与清蛋白和α-巨球蛋白连接的5-甲基四氢叶酸(5-MTHF)，大部分被进一步运输到细胞，在细胞中被吸收、脱甲基并转化成聚谷氨酸的形式。

氨基酸同型半胱氨酸和需要维生素B₁₂作为辅酶的酶参与到脱甲基的过程中。

还已知的是，加工(烹饪)和储存会导致食物中叶酸的损失增加。而且，也已知的是，紫外光在人体皮肤上的强烈照射会减少人体内的叶酸。皮肤苍白的人在这一点上尤其受影响。

如果叶酸和/或维生素B₁₂的供给不足，同型半胱氨酸的代谢就会受阻，作为结果，血液中同型半胱氨酸的浓度就会增加。因此，血液中同型半胱氨酸的浓度可用作叶酸含量的指标。

根据Malinow，MR等营养委员会的卫生保健专家的陈述，Homocyst(e)ine，diet，and cardiovascular disease，发行号99,178-182，1999，高同型半胱氨酸血症由血浆中的以下浓度定义：16-30μmol/l(适度)；31-100μmol/l(中等)；>100μmol/l(严重)。认为高于10μmol/l的浓度是临界的，超过12μmol/l的量是必需的。

但是，除了叶酸和维生素B₁₂缺乏之外，酶缺乏也可以影响同型半胱氨酸浓度的增加。例如，关于将血液中增加的同型半胱氨酸浓度和心血管疾病之间的联系也作为心血管疾病的一个风险因素，人们已经争论了很久。

人们也争论过，由于叶酸/叶酸盐对于DNA甲基化和DNA链稳定性的重要性，它是否可以抵抗恶性疾病。