[发明专利]1,1,1-三氟丙酮的不对称氢化

说明书

本发明涉及通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备化学和对映异构纯 的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。

对于制备异构纯的活性药物成分(API)(用于治疗神经病学和神经精神 病学障碍)，对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇是重要的结构单元。

对于制备API，绝对需要应用异构纯的结构单元和/或高立体选择性的 方法，因为API中的副产物在疾病的治疗中可能具有副作用。因此，所有 API都需要高纯度。

本发明的目的是制备具有高对映异构过量(ee)和高化学纯度的 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，其在制备化学和对映异构纯的API中可以用作关键 结构单元，例如如WO 2005/014563中描述的。本发明的进一步的目的是 制备(R)-1，1，1-三氟-2-丙醇。

在合成不同的API中，无论是对映异构纯的结构单元(S)-1，1，1-三氟-2- 丙醇还是随后的中间体都不可以被富集，例如通过结晶富集，因此在合成 中最重要的是应用高对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。

令人惊奇的是，已经发现类型3和4式的钌膦络合物可能具有以如此 的方式(预期的API具有需要的高异构纯度)活化式2化合物至式1化合物 的反应的潜能。

此类钌膦络合物用下式表示

Ru(E)(E’)(L)(A)

其中E和E’都是氯或者E是氢并且E’是BH₄；

L是手性二膦配体；并且

A是任选的手性二胺。

类型3和4式的钌膦络合物具有如下结构：

其中

Ar是苯基或者被一个或多个以下基团取代的苯基：C_1-7-烷基、C_1-7- 烷氧基、苯基、二-C_1-7-氨基、N-吗啉代或三-C_1-7-烷基甲硅烷基；

Z是N或C-R³；

两个R¹可以各自独立地是氢、C_1-7-烷基、环烷基或芳基；或者如果在 一起可以形成-(CH₂)₄-桥；

R²是C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、羟基或-OC(O)-C_1-7-烷基；

R³和R⁴各自独立地是氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤素或二-C_1-7-烷 基氨基；或者

与相同的苯基连接的R²和R³或者R³和R⁴或者与不同的苯基连接的 两个R²一起是-X-(CH₂)_n-Y-或-X-(CF₂)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是 O或N(C_1-7-烷基)并且n是1至6的整数；或者

R²和R³与它们所连接的碳原子一起形成萘基或四氢萘基环；并且

x是1至6的整数。

因此应当理解的是，如果二胺包含一个或两个手性中心，那么本发明 包括所有可能的旋光异构体，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(内消旋)、(R) 和(S)。

J.W.C.Crawford(J.Chem.Soc.1967，2332)描述了制备(S)-1，1，1-三 氟-2-丙醇的方法，其中将(外消旋)-1-(三氟甲基乙氧基)丙酸(醇和丙烯酸的 加合物)通过其奎宁盐分离为其旋光异构体，并且通过碱解和蒸馏从对映异 构纯的烷氧基-酸获得纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。尽管该方法得到了高对映 异构纯(旋光度：-5.6°)的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，但是该方法不适合大规模 生产。