[发明专利]用于口服施用的在小肠中控释活性成分的药物制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及基于活性成分载体的用于口服施用的在小肠中控释活性成 分的药物制剂，所述载体具有至少一种活性成分，且其具有控制活性成分 释放的内层和位于其上的耐胃液包衣层，还涉及其制备方法。

用于口服施用的在小肠中控释活性成分的药物制剂以前已有披露。

例如，DE 198 23 940 A1描述了氟西汀肠溶小丸，其包括中性核芯， 在其上涂敷有氟西汀层，随后是隔离层，在其上涂敷有肠溶衣层，且任选 具有修饰层(finishing layer)。在该实例中，肠溶衣层用于确保活性成分不 发生变化地通过患者的胃，且只有当活性成分离开胃进入小肠时才溶解。

EP 0 941 070 B1涉及用于在胃肠道中修饰释放活性成分的可吮吸的片 剂，其包括具有至少双层包衣的颗粒形式的活性成分制剂，其中外包衣层 是耐唾液的，但在胃中可溶，内包衣层基本上在水性溶媒中不崩解，而是 使得通过扩散持续释放活性成分。在另一个实施方案中，具有双层包衣的 颗粒包括耐唾液但在胃中可溶的外包衣层和耐胃液但在小肠中可溶的内包 衣层。

美国专利申请US 2004/0142035 A1公开了一种具有包含一种或多种活 性药物成分的核芯和包封该核芯的包衣层的药物制剂，其中所述包衣层包 括两种或更多种肠溶衣材料的组合，其中所述肠溶衣材料中至少两种在不 同pH值下溶解，以便以这种方式基于pH达到控释活性成分的目的。这 种设计用于防止在通过小肠后相当大的部分的活性成分仍然存在于产品 中，因而被损失掉。

然而，已证明用于口服施用的在小肠中控释活性成分的常规药物制剂 不能完全令人满意，因为当在小肠中释放活性成分时，开始时活性成分的 释放增加大，相应地随之具有高的血药浓度，这在许多情况下导致副作用 的比率和强度增加。对于下文提及的物质，这涉及例如特别是口干、调节 功能损害、胃肠问题或中枢神经作用。当每天仅一次施用全部剂量的活性 成分时，这是特别不利的。进一步发现：口服施用例如抗胆碱能药后在血 浆性质方面有很大的个体间差异。

另一方面，正如通过US 2004/0142035 A1的教导所想到的那样，使用 在不同pH值下具有不同溶解度的肠溶材料一方面导致对材料选择的限制， 另一方面当pH波动时导致活性成分的释放不均匀。

因此，本发明的目的是提供开头所述的类型的用于口服施用的在小肠 中控释活性成分的药物制剂，与常规制剂不同，其显示出较小的活性成分 释放的初始增加，因而活性成分的初始血浆峰值较低，并且随后确保较低 但均匀的活性成分的血浆浓度，因而使副作用的比率和副作用的强度较低 并使在血浆性质方面的个体间差异较小，尤其是当每天仅一次施用全部剂 量的活性成分时。

当根据美国药典进行体外释放试验时，所提供的制剂达到了在60分钟 内活性成分的释放率≥75％。因此，毫无疑问单次施用能确保全天所需的剂 量。

已经令人惊讶地发现：该目的可通过提供具有活性成分、具有控制活 性成分释放的内层的活性成分载体来实现，所述内层是由至少两个扩散层 形成的，所述扩散层对活性成分从内向外扩散的渗透性降低，其进一步具 有位于其上的耐胃液包衣层。

因此，本发明涉及主权利要求所述的药物制剂及其用途。

因此，本发明涉及基于具有至少一种活性成分的活性成分载体的用于 口服施用的在小肠中控释活性成分的药物制剂，所述载体具有控制活性成 分释放的内层和位于其上的耐胃液包衣层，其特征在于所述内层是由至少 两个扩散层形成的，所述扩散层对活性成分从内向外扩散的渗透性降低。

该包含至少两个扩散层的内层的形成能使活性成分在小肠中靶向释 放，因此，与该类型的常规产品相比，可达到较低的活性成分初始释放率， 从而导致当以单剂量施用整个日剂量的活性成分时在具有适当低的但足够 的血药水平的情况下使得活性成分的血浆性质的个体间差异较小，并因此 导致副作用的比率和强度降低。

在本发明的一个优选实施方案中，用于控制活性成分释放的内层的至 少两个扩散层是由基质材料形成的，所述基质材料在小肠液中不溶并且掺 有控制对活性成分扩散的渗透性且在小肠液中可溶和/或可溶胀和/或吸水 的致孔剂。在这种情况中所述扩散层可包含相同或不同类型的基质材料和/ 或一种或多种相同或不同类型的致孔剂。