[发明专利]孟鲁司特的纯化方法

说明书

本发明涉及制备高纯度孟鲁司特的方法。具体地，涉及通过在有机溶剂和水的混合物中选择性提取孟鲁司特或其杂质来纯化孟鲁司特的方法。

背景技术

孟鲁司特是1-[[[(1R)-1-[3-[(1E)-2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫烷基]甲基]环丙烷乙酸的国际非专利药名(INN)，CAS No.158966-92-8。孟鲁司特钠盐(CASNo 151767-02-1)目前用于治疗哮喘、炎症、心绞痛、大脑性痉挛、肾小球性肾炎、肝炎、内毒素血症、葡萄膜炎和同种异体移植排斥。

孟鲁司特钠盐的结构为式(I)：

已知用于制备孟鲁司特及其盐的不同的合成策略。例如，EP480717披露了包括孟鲁司特钠盐在内的某些取代喹诺酮化合物、它们的制备方法、和使用这些化合物的药物组合物。在这篇文献中报道了孟鲁司特钠盐的几种制备方法。实施例161涉及孟鲁司特钠盐的制备。 根据该实施例，孟鲁司特钠盐通过原地产生的其相应的甲基酯来进行制备，所述甲基酯的制备包括使1-(巯基甲基)-环丙烷乙酸甲酯与保护的甲磺酸酯(2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酰基氧基)丙基)苯基)-2-丙氧基)四氢吡喃在氢化钠或碳酸铯的帮助下进行偶联。将如此得到的甲基酯水解为孟鲁司特酸，然后将其直接转化为钠盐。这个方法不是特别适合于大规模生产，因为其需要冗长的甲基酯中间体和/或最终产物的色谱纯化，并且中间体和最终产物的收率都低。已经描述了用于制备孟鲁司特及其盐的其它方法(参见例如WO 04/108679、US 2005/107612、WO 05/105751、WO05/105749、WO 05/105750、CN 1428335、和CN 1420113)。

通常，孟鲁司特及其药学可接受的盐是通过复杂的合成操作得到的，这使得由于竞争性副反应形成了几种副产物。这些方法需要冗长的后处理来分离孟鲁司特及其中间体，因此需要长的时间周期，这又使得所述方法成本更高和经济上更加不利。已知孟鲁司特的纯化是麻烦和复杂的，难以得到高纯度的孟鲁司特，这是因为孟鲁司特及其前体对引起快速降解的氧和光不稳定。由于上述原因，孟鲁司特通常以低的化学和光学纯度得到。

本领域中已经描述了以形成孟鲁司特盐为基础的用于纯化孟鲁司特的一些方法。由此，EP 737186涉及制备孟鲁司特或其盐的方法，所述方法包括使1-(巯基甲基)-环丙烷-乙酸的二锂二价阴离子与相应的甲磺酸酯的醇((2-(2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-(甲烷磺酰基氧基)-丙基)苯基)-2-丙醇)反应来得到孟鲁司特。粗的酸通过形成其二环己基胺盐来进行纯化。根据所用的溶剂，可以得到所述盐两种晶形，所以在结晶过程中的接种起到非常关键的作用。专利申请US 2005/234241也描述了用于制备孟鲁司特的方法，所述孟鲁司特通过形成有机的孟鲁司特碱盐来存在。特别地，实施例2描述了形成孟鲁司特的叔丁基胺盐。专利申请WO 06/008751也描述 了用于制备孟鲁司特的方法和通过形成几种有机的孟鲁司特碱盐来纯化孟鲁司特的方法。

根据WO 05/074935，孟鲁司特钠可以通过得到作为固体的孟鲁司特游离酸并且将孟鲁司特游离酸转化为孟鲁司特钠来进行纯化。

尽管已知某些用于纯化孟鲁司特或其盐的方法，但是需要以高收率和高纯度提供孟鲁司特的纯化方法。因此，提供用于纯化孟鲁司特及其盐的新的容易工业化的方法将具有重大的工业利益，所述方法实现了将孟鲁司特的杂质消除或者至少大幅度减少，使其低于相应的可接受极限。

发明内容

发明人发现了一种新的有效率的孟鲁司特纯化方法，所述方法以高产率进行并且允许得到高化学纯度的孟鲁司特。所述方法是以一特定组的溶剂提取为基础的，所述提取在取决于要被除去的杂质类型的特定的pH和温度范围进行。孟鲁司特可以通过容易工业化的方法来纯化，所述方法简单并且有成本效率，不使用有毒的溶剂并且不涉及产品的显著浪费。