[发明专利]曲美布汀和N-去甲基曲美布汀的盐

说明书

本申请要求2006年6月6日申请的U.S.临时专利申请No. 60/804,067的优先权。

发明领域

本发明涉及具有改善的止痛性质的曲美布汀和N-单去甲基曲美 布汀的独特的盐，及其相应的立体异构体，其通常可用于治疗内脏痛， 更尤其可用于治疗特征在于腹痛的病症，其中所述腹痛例如发病于患 有肠疾病，例如炎症性肠病(IBD)和肠易激综合征(IBS)、糖尿病性胃 轻瘫和消化不良的病人中。

发明背景

自1969年以来，许多国家都将曲美布汀[3，4，5-三甲氧基苯甲酸 2-(二甲基氨基)-2-苯基丁酯及其马来酸盐]用于治疗功能性肠紊乱，包 括IBS。各种临床研究都说明了曲美布汀对于缓解腹痛的功效(参见， 例如Ghidini等，(1986)Single drug treatment for irritable colon： Rociverine versus trimebutine maleate.Curr Ther Res 39：541-548)。 已证实曲美布汀可以有效治疗患有功能性肠紊乱，尤其是IBS的病人 的急性和慢性腹痛，剂量为300-600mg/日。对于表现出腹痛的儿童也 有效。

人们认为曲美布汀对于胃肠道的作用一部分上是经由下述作用介 导的：(i)对于外周μ、κ和δ阿片受体的拮抗作用，和(ii)胃肠肽，例 如胃动素的释放，和调节其它肽，包括影响血管的肠肽、胃泌激素和 葡萄蛋白的释放。此外，曲美布汀加速胃排空，诱导肠内迁移运动肌 复合体的早期相III，和调节结肠的收缩活性。最近据显示，曲美布汀 还能降低动物体内由肠腔扩张所诱导的反射，从而调节内脏的刺激感 受性。

最近据显示，一氧化氮(NO)产生许多抗炎作用，包括降低白细胞 对血管内皮的粘着力(Gauthier等，(1994)Nitric oxide attenuates leukocyte-endothelial interaction via P-selectin in splanchnic ischemia-reperfusion.Am J Physiol 267：G562-G568)，和抑制各种趋 化因子的产生(Walford and Loscalzo(2003)Nitric oxide in vascular biology.J Thromb Haemost 1：2112-2118)。此外，据显示将NO-释放 结构部分结合在某些药物，例如NSAIDs、对乙酰氨基酚和熊去氧胆 酸中可以提高这些药物的活性，而且与母体药物相比其毒性降低。

硫化氢(H₂S)是另一种类型的气态介质，其可以产生抗炎作用。最 近据显示，H₂S释放试剂在内脏痛的模型中显示止痛活性(Distrutti等， (2005)Evidence that hydrogen sulfide exerts antinociceptive effects in the gastrointestinal tract by activating K_ATP channels，J Pharmacol Exp Ther 316：325-335)。此外，据显示H₂S是肠组织的平滑肌弛缓剂 (参见Teague，B.等，(2002)The Smooth Muscle Relaxant effect of Hydrogen Sulfide In Vitro：Evidence for a Physiological Role to Control Intestinal Contractility.Br.J.Pharmacol.137：139-145)。