[发明专利]治疗或预防HCV感染症的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及含有多球壳菌素和干扰素作为有效成分、用于治疗或预防HCV感染症的药物组合物及其应用。

背景技术

丙型肝炎(HCV)感染症通常引发慢性肝炎，常常导致肝硬化或肝细胞癌。携带者人数目前升高至全世界人口的约3％(～1亿7000万人)。由于HCV通过尚未明确的原因避开宿主的免疫机构，因此即使是免疫机构发达的成人感染时，也大多会发生持续感染，进行至慢性肝炎、肝硬化、肝癌。已知有很多患者即使通过手术摘除也由于在非癌症部位持续引起的炎症而使肝癌再发。

目前，已知对HCV感染症的最有效的治疗方法是PEG化干扰素(PEG-IFN)与利巴韦林(非专利文献1、2)的联合使用。但是，干扰素治疗有效的患者只占全部患者的1/3左右，特别是干扰素对于HCV基因型1b的奏效率非常低。因此，人们希望开发取代干扰素、或者可与其联合使用的抗HCV药物。其中，人们强烈希望开发与通过抗炎症药抑制炎症的对症疗法不同的、在患部肝脏处可以减少或根绝HCV的药物。

HCV是属于黄病毒科的单链RNA病毒。RNA基因组至少产生10个病毒蛋白，其中包含结构和非结构(NS)蛋白。前者参于HCV颗粒的形成。后者在HCV基因组复制中发挥重要作用(非专利文献3)。通常，NS蛋白质的复合物与高尔基体和内质网膜上的脂膜筏(lipid rafts)缔合，在此发生HCV感染(非专利文献4、5)。如上所述，脂膜筏聚合体被破坏，则可能抑制HCV的复制。

多球壳菌素(ISP-1)是鞘脂生物合成路径的第一阶段酶——丝氨酸棕榈酰转移酶(SPT)的特异性抑制剂(图1，非专利文献6、7)。多球壳菌素由于其与鞘氨醇的结构的类似性而抑制SPT活性，由此引起细胞内鞘磷脂及其中间体二氢鞘氨醇、鞘氨醇、神经酰胺和1-磷酸鞘氨醇(图1)减少。鞘磷脂是脂膜筏凝聚体的重要成分之一，因此SPT受到多球壳菌素抑制，则最终引发脂膜筏的破坏(非专利文献8)。

最近，Sakamoto等人分离了抑制HCV的亚基因组复制子的复制的化合物NA255(非专利文献9，专利文献1)。NA255与多球壳菌素结构上类似，已知可抑制SPT的酶活性，由此不会对HCV NS3(蛋白酶和解螺旋酶)或NS5B(RNA依赖性RNA聚合酶)的酶活性产生影响，而抑制HCV的复制。这样，HCV亚基因组复制子的复制受NA255抑制，反应出鞘脂、神经酰胺和鞘磷脂的量的减少。这些认识显示：NA255破坏与HCV NS蛋白质缔合而成的脂膜筏凝聚体。

上述结果显示：多球壳菌素显示抗HCV效果，但是对于多球壳菌素与干扰素的联合使用对于HCV复制的抑制显示怎样的效果，目前尚未明确。

与本申请的发明相关的先行技术文献信息如下所示。

专利文献1：WO2006/016657

非专利文献1：Glue，P.等人.，Hepatology，32，647～653(2000)

非专利文献2：Reddy，K.R.等人.，Hepatology，33，433～438(2001)

非专利文献3：Rosenberg，S.，J Mol Biol，313，451～464(2001)

非专利文献4：Aizaki，H.等人.，Virology，324，450～461(2004)

非专利文献5：Gao，L等人.，J Virol，78，3480～3488(2004)

非专利文献6：Fujita，T.等人.，J Antibiot(Tokyo)，47，208～215(1994)

非专利文献7：Miyake，Y.等人.，Biochem Biophys Res Commun，211，396～403(1995)

非专利文献8：Simons，K.和Ikonen，E.，Nature，387，569～572(1997)

非专利文献9：Sakamoto，H.等人.，Nat Chem Biol，1，333～337(2005)

发明内容

发明所要解决的课题

本发明是针对上述状况而设，其目的在于提供用于治疗或预防HCV感染症的药物组合物，该组合物是将阻断鞘磷脂生物合成过程的化合物与干扰素组合而成。其目的还在于提供用于治疗或预防HCV感染症的方法，该方法包含将阻断鞘磷脂生物合成过程的化合物和干扰素给予受治疗对象的步骤。

解决课题的方法