[发明专利]烟碱乙酰胆碱受体的配体101

说明书

技术领域

本发明涉及呋喃并吡啶化合物或其可药用盐、制备它们的方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。本发明涉及与烟碱乙酰胆碱受体(nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs)结合的化合物，并且特别涉及与α-7烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物。

背景技术

精神分裂症、临床焦虑症和抑郁症每天影响着成千上万的人。这些病症是脑功能障碍，严重并且持久地干扰着人们的生活，影响着患者及其亲朋。

患有精神分裂症的人们通常难以清晰地思考或不能做出判断。他们可能很难辨别现实生活和幻想。他们可能患有所谓的阳性症状例如他们所经历但并非反映现实的错觉(delusion)或幻觉(hallucination)，并且看见或相信现实中不存在的事物；或他们可能患有阴性症状，缺乏正常人所具有的行为或情感，逃避社会接触，并且在感情上是畏缩的。通常，他们开始做事却不能坚持到底，在生活中没有任何快乐或兴趣；他们可能以没有意义的方式糊里糊涂地思考、说话和行动。

患有广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，GAD)的人们对日常事物产生过度并且不可控制的忧虑。这种持续的忧虑影响了每日机能，并且能导致包括出汗、恶心、胃肠不适或腹泻在内的躯体症状。患者往往易激怒，并且抱怨感到不安，容易疲劳，并且很难睡眠。GAD可能与其它焦虑症、抑郁症或药物滥用一起出现。忧虑的强度、持续时间和频率是变化的，但不与结果相对应，并且妨碍患者做事的行为和集中注意力的能力。

抑郁症是牵涉身体、情绪和思维的疾病。它影响人饮食和睡眠的方式，影响人感知自我的方式，并且影响人思考事物的方式。患有抑郁症的人们几乎不能自已，也不能有所好转。在不进行治疗的情况下，症状可能持续数周、数月甚至数年。严重的抑郁症妨碍人工作、学习、睡眠、饮食和享受生活的能力。抑郁症使人丧失能力的发作一生可能只发生一次，但更普遍地是一生发生数次。严重程度较轻的抑郁症称为精神抑郁症，包括长期、慢性的症状，这些症状不会使人丧失能力，但使人不能很好地发挥机能，或使人心情不悦。许多患有精神抑郁症的人们在其一生中于某些时候也经历严重的抑郁症发作。双相性精神障碍是另一种类型的抑郁症，也称为躁狂性-抑郁症。双相性精神障碍不如其它形式的抑郁症那样普遍，双相性精神障碍的特征在于，情绪在躁狂的亢奋状态和抑郁的低迷状态之间交替变化。有些时候，情绪转变是鲜明和迅速的，但最经常地是渐进的。当处于抑郁期时，病人可能具有抑郁症症状中的任何一种或全部。当处于躁狂期时，病人可能是过度活跃、过度健谈的，并且精力旺盛。躁狂病人通常思维困难，并且他们的判断力和社会行为发生改变，从而导致严重的问题和困窘；他们可能情绪高涨，筹措宏伟的计划，做出不明智的商业决定，或沉溺于花天酒地。未经治疗的躁狂症也可能发展成精神病。

精神分裂症、临床焦虑症和抑郁症被认为是起因于脑细胞的活动过度、活动缺乏或活动不平衡的脑功能障碍。脑细胞的活动和所有思考和感觉被认为是由不同脑细胞信使与脑细胞上的受体相互作用产生的活动而引起的。乙酰胆碱是促使脑细胞相互沟通的若干信使中的一种。乙酰胆碱与多种受体相互作用，这些受体中的一些是易受烟草中存在的烟碱的作用影响的烟碱乙酰胆碱受体。与烟碱乙酰胆碱受体结合的化合物在治疗一系列疾病(包括精神分裂症、焦虑症和抑郁症、阿尔兹海默病、认知障碍或注意力障碍、图雷特综合征(Tourette’s syndrome)和帕金森病)中的用途已经讨论于McDonald et al.(1995)＂Nicotinic Acetylcholine Receptors：Molecular Biology，Chemistry and Pharmacology＂，Chapter 5 in Annual Reports in MedicinalChemistry，vol.30，pp.41-50，Academic Press Inc.，San Diego，CA；and inWilliams et al.(1994)＂Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors，＂DrugNews & Perspectives，vol.7，pp.205-223中。

各种烟碱乙酰胆碱受体是已知的，但是特别相关的是α-7烟碱乙酰胆碱受体，并且靶向所述α-7受体的化合物被认为对治疗精神分裂症、焦虑症和抑郁症是特别有益的。

发明内容

本发明涉及具有烟碱乙酰胆碱受体活性的式I化合物：

其中：