[发明专利]基于区域选择性酰胺化透明质酸的药物递送系统

说明书

技术领域

本发明涉及新型的药物递送系统(DDS)，其中透明质酸通过位于聚 合物内特定位置处的酰胺键与治疗剂连接，该连接是直接进行的或者 是通过连接基进行的。

背景技术

在不同类型的治疗中，如在癌治疗中，所遇到的问题是：(a)小分 子(抗癌药)本质上主要具有疏水性，因此具有较差的水溶性，并且其 生物学特性由此被削弱，和(b)对于特定组织或细胞的选择性不充分。

例如，喜树碱(CPT)是从喜树(Camptotheca acuminata)中获得的 不溶于水的光学活性生物碱。20(S)-喜树碱及其类似物是一类被认为 通过使拓扑异构酶I诱导的DNA磷酸二酯主链中的单链稳定化从而预 防重接合作用(relegation)的细胞毒剂。这导致在复制期间产生双链 DNA断裂，如果未被修复，则导致细胞凋亡。20(S)-喜树碱针对人癌 细胞系和体内动物异种移植物显示优异的抗肿瘤活性。除了其不溶于 水之外，其具有药理学重要性的内酯环在人血浆中是不稳定的，在人 血浆中，内酯环主要以其开环醇酸的形式存在，这种形式被白蛋白捕 获，从而使该药物失活。喜树碱的主要局限性是形成不稳定的药物- 靶复合物以及内酯环的不稳定性。根据三元复合物的可逆性和在DNA 复制期间致死性损伤的形成，可预期长时间暴露于该药物下可获得最 佳的细胞毒作用。几种喜树碱(CPT)类似物已经历了临床开发，但是尽 管它们具有有前途的临床作用，但是现有CPT类似物的全部治疗影响 是有限的；优化其治疗指数的许多手段目前正处于评价中。研究人员 试图通过制备新的化合物来解决问题。拓扑替康和伊立替康是被设计 用来通过引入官能团以增强溶解度来促进活性内酯形式化合物的非肠 道给药的合成类似物。在几种肿瘤的化疗处置中，它们目前是被广泛 认可的组分。拓扑替康在先前经过治疗的卵巢癌和小细胞肺癌患者中 具有良好活性，并且目前在美国被批准用作这些疾病的二线治疗药。 伊立替康是前体药物，其经历酶转化形成生物活性代谢物7-乙基-10- 羟基-喜树碱(SN38)。目前，当与作为用于晚期结直癌患者的一线治疗 药的氟嘧啶联合使用时，或者作为在基于5-氟尿嘧啶化疗失败后的单 一药剂时，伊立替康是被选择的疗法。几种另外的喜树碱类似物处在 不同的临床开发阶段，它们包括：9-氨基喜树碱，9-硝基喜树碱，7-(4- 甲基哌嗪基亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱，甲磺酸依喜替 康(exatecan)和卡兰替康(karenitecin)。然而，这些化合物具有某些 缺点，例如它们不适合靶向于特定的组织或细胞受体。

在优化药物效力的努力中，可能的策略包括分子结构的化学修饰。 一个策略是将药物共价结合到水溶性的聚合物材料上。多种聚合物已 被用于与疏水性药物分子(包括喜树碱)结合，诸如聚(L-谷氨酸)- 紫杉醇(paclitaxe)；聚乙二醇(PEG)-喜树碱(Rowinsky EK等人，J. Clinical Oncology，Vol.21，No.1(2003)148-157)；聚(L-谷氨 酸)-喜树碱(Singer JW等人，Ann.N Y Acad.Sci.922(2000) 136-150)；聚(N-羟丙基甲基丙烯酰胺)-HA-多柔比星，羧甲基右旋 糖酐-喜树碱(CMD Clinical Cancer Research，11，1650-1657， 2005)，环糊精和CPT(Cheng J，Bioconjugate Chem.2003，14， 1007-1017)。然而，这些策略不能允许靶向于所需部位；有时候，由 于其特有的化学性质或者由于化学修饰，其已丧失其原始的/天然的靶 向性能力，聚合物根本不识别任何靶标。事实上，天然聚合物的功能 和生物学特性在化学修饰牵涉对这些特性的维持是不可缺少的基团时 很容易丧失。