[发明专利]纳米微粒泊沙康唑制剂

说明书

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求2006年5月30日提交的美国专利临时申请60/808,961号在35 U.S.C.§119(e)下的权益，该申请通过引用整体结合到本文中。

发明领域

[0002]本发明总体涉及可用于预防和治疗真菌感染和相关疾病的化合物和组合物。更具体地说，本发明涉及含纳米微粒泊沙康唑或其盐或衍生物的组合物。纳米微粒泊沙康唑组合物含有效平均粒度小于约2000nm的泊沙康唑粒子。本发明组合物也可含有用于控释和/或延迟释放制剂的任何数量的聚合物材料。

发明背景

关于泊沙康唑的背景

[0003]CAS 171228-49-2号的泊沙康唑是结构与伊曲康唑有关的三唑。它由Schering-Plough Pharmaceuticals开发，曾称为SCH 56592，目前进行III期试验。

[0004]泊沙康唑具有以下化学结构：

泊沙康唑

[0005]泊沙康唑是可用于治疗侵入性真菌感染的唑类广谱活性抗真菌药。如同其它唑类抗真菌药物，泊沙康唑主要通过抑制细胞色素P450 14a-脱甲基酶(P45014DM)起作用。该酶位于使二氢羊毛醇转化为麦角甾醇的甾醇生物合成途径中。与伊曲康唑相比，泊沙康唑是活性显著更强的甾醇C14脱甲基化抑制剂，在曲霉属(Aspergillus)中尤其如此。泊沙康唑具有抗机会性真菌感染的广谱活性。通常泊沙康唑对其显示活性的代表性真菌包括假丝酵母菌属(Candida spp.)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、曲霉属(Aspergillus spp.)、根霉属(Rhizopus spp.)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、夹膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、皮肤真菌(dermatophytes)和暗色孢科(dematiaceous)真菌。

[0006]已将泊沙康唑配制为口服片剂和混悬液制剂。泊沙康唑正在进行III期临床试验，如果试验成功，它应由Schering-Plough ofKenilworth，New Jersey以商品名Noxafil上市。泊沙康唑的代表性给药方案包括440mg，每日两次，连续3日，然后400mg，每日一次或两次，连续25日。泊沙康唑是亲脂性药物，它具有高渗透性(＞10-5cm/s)、低水溶解度(＜1μg/ml)，哌嗪氮的pKa 3.6和三唑氮的pKa 4.6。无论给予何种制剂(片剂与混悬剂)，消耗含脂肪卡路里的膳食可使泊沙康唑的相对口服生物利用度增加约400％。

[0007]在以下专利中有关于泊沙康唑化合物的论述：美国专利申请2003/0055067号″Antifungal Composition with EnhancedBioavailability(具有增加的生物利用度的抗真菌组合物)″；美国专利申请2004/0058974号″Treating Fungal Infections(治疗真菌感染)″和欧洲专利公布1372394(A1)″Liquid Suspensions of Posaconazole(SCH56592)with Enhanced Bioavailability for Treating Fungal Infections(治疗真菌感染的具有增加的生物利用度的泊沙康唑(SCH 56592)的液体混悬剂)″。这些专利公布通过引用结合到本文中。

关于纳米微粒活性药物组合物的背景

[0008]在美国专利5,145,684号(“该′684专利”)中首次论述的纳米微粒活性药物组合物是由溶解性差的治疗或诊断药物组成的粒子，这些药物吸附在非交联表面稳定剂的表面或与其表面相联系。该′684专利未论述泊沙康唑的纳米微粒组合物。