[发明专利]异奎宁环衍生物和使用了该异奎宁环衍生物的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法

说明书

技术领域

本发明涉及异奎宁环衍生物和使用了该异奎宁环衍生物的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法。

背景技术

一直以来，1-环己烯-1-羧酸衍生物、特别是奥塞米韦(Oseltamivir)((3R，4R，5S)-4-乙酰基氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙基酯)及其盐是病毒神经氨酸酶的强力的阻害剂，作为流感的特效药受到关注。该奥塞米韦例如专利文献1所记载的那样，通过将(-)-奎尼酸、(-)-莽草酸作为起始原料，经过多阶段的工序来合成。另外，使用与其不同的起始原料来合成奥塞米韦的方法公开在非专利文献1、2中。

专利文献1：国际专利公开98/07685号

非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.，2006，vol128，p6310-6311

非专利文献2：J.Am.Chem.Soc.，2006，vol128，p6312-6313

发明内容

但是，专利文献1中公开的奥塞米韦的合成方法中，起始原料是不容易获得的天然物，因此不能说适合大量生产。另外，非专利文献1，2的合成方法，从不使用天然物作为起始原料的观点出发，可以说比专利文献1优异，但是由于使用昂贵的试药、很难操作的试药，因此不能说一定适合大量生产。另外，代替奥塞米韦的新的1-环己烯-1-羧酸衍生物的合成，从开发安全性更高、活性更高的医药的方面出发是重要的，其中调节能够廉价地提供与获得这样的新的医药相应的合成中间体的环境是必要的。

本发明鉴于上述课题，其目的之一是提供能够容易地合成1-环己烯-1-羧酸衍生物的异奎宁环衍生物。另外，提供1-环己烯-1-羧酸衍生物的新的制法，也是目的之一。

为了实现上述目的的至少一个，本发明者对使用奥塞米韦的逆合成的方法的合成路线进行了探索，结果考虑到某种异奎宁环衍生物有可能对奥塞米韦、其类似体的合成是有用的，因此实际地合成了该异奎宁环衍生物，发现使用该异奎宁环衍生物可以获得奥塞米韦，从而完成了本发明。

即，本发明的异奎宁环衍生物，是下述化1的式(1)或与其具有镜像关系的结构所表示的化合物、下述化2的式(2)或与其具有镜像关系的结构所表示的化合物、或下述化3的式(3)或与其具有镜像关系的结构所表示的化合物。这些异奎宁环衍生物，可以作为用于合成1-环己烯-1-羧酸衍生物(例如奥塞米韦)的中间体被利用。另外，由于可以将廉价的吡啶作为起始原料，因此适合大量合成。

【化1】

(式(1)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，X是卤素)

【化2】

(式(2)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，R⁷是羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取代基的羟基氨基，X是卤素)

【化3】

(式(3)中，A是氮原子的保护基，R¹～R⁶分别独立地为可以具有取代基的烷基、可以具有取代基的芳基或氢原子，R⁷是羟基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的肼基、可以具有取代基的烷氧基或可以具有取代基的羟基氨基，Z是-CH₂-或-C(＝O)-)

另外，在本说明书中，在下述中，只要没有特别的限定，在记作“式(1)”的情况下，意味着除了式(1)的结构之外还包括式(1)的镜像关系的结构。对式(2)、(3)等，也是同样的。

本发明的1-环己烯-1-羧酸衍生物的制法可以包括下述工序，

(a1)：将式(2)所示的异奎宁环衍生物的-OH保护或变换为离去基后，将-COR⁷通过重排反应变换为无取代或取代氨基的工序，

(b2)：将上述工序(a1)中获得的异奎宁环衍生物的形成内酰胺的氮原子与羰基碳的键切断，使形成了该内酰胺的羰基碳的α位的氢原子和β位的X脱离，形成不饱和键的工序。