[发明专利]用于递送活性成分的粒子及其制备方法和组合物

说明书

技术领域

本发明涉及活性成分递送领域。本发明涉及在哺乳动物系统内用 于活性成分的递送的粒子，其制备方法及其组合物。更准确地说，本 发明涉及用于对局部和粘膜表面递送活性成分的微米粒子 (microparticles)和纳米粒子(nanoparticles)。

背景技术

现代的药物递送技术已经获得复杂的系统，其允许活性成分在哺 乳动物系统内的靶向释放和受控释放。处于纳米比例大小的递送系统 为许多药物递送挑战提供了有效的合危险性较小的解决方案。它们可 用于靶向于高度特异性的作用位点，并且由于他们的小尺寸，可被用 于向更常规的递送剂所难以到达的组织进行递送。聚合物基纳米粒子 因这种系统而众所周知。然而，它们使用昂贵的原材料，制造起来经 常是昂贵的并且在规模扩大时不是适合的。

最近几年中，已经通过溶胶-凝胶技术开发了金属氧化物基系统。 该技术是指采用化学前体的低温方法，其可以产生不同类型的制陶和 玻璃。其能够令研究人员设计和制造出各式各样的具有独特的化学及 物理性质的不同材料。溶胶-凝胶材料以二氧化硅、氧化铝、钛及其他 化合物作为基础。该技术允许制造：单片玻璃和多孔玻璃，纤维，粉 末，薄膜，纳米晶，光子晶体等等。

最近，已经研究了生物学应用，其中将生物分子(例如蛋白质、酶、 抗体等等)引入到溶胶-凝胶基质中。应用包括在诊断应用中的生物传感 器，环境试验，生化过程监控和食品加工。在1983年，Unger和合作 者使用溶胶-凝胶由来的硅胶用于药物递送应用(Unger等，1983，＂多孔 的和表面改性的二氧化硅作为药物递送剂和稳定剂的应用(The use of porous and surface modified silica as drug delivery and stabilizing agents)＂Drug Dev.Ind.Pharm.9，69-91)。从那以后，已经探索了使用二 氧化硅基材料，特别是二氧化硅基干凝胶和中孔结构作为用于药物受 控递送的载体系统。

采用无机成分基系统用于递送活性成分是当前感兴趣的研究之 一，并且需要在该领域内开发一种新的技术，其可用于向人和动物组 织受控递送活性成分。尤其是，需要一种载体系统，其相对容易制造， 具有生物相容性并且可容易和可以预见地发生生物降解，当施用于局 部或者粘膜表面上时保留在作用部位上。

金属元素例如钛、镁、钙、铝、银、锌和其它金属元素存在于人 体中，它们中有一些至少以痕量存在并且已经用在多种生物相容性产 品中。他们也是可容易被获得的。

美国专利6,710,091公开了制备纳米粒子可再分散的氧化锌凝胶 的方法。该方法得到具有平均一次粒子粒子直径小于15纳米的氧化锌 粒子。该申请公开了使用氧化锌粒子作为UV吸收剂，用在塑料、漆、 涂层中，和用于保护UV敏感有机颜料。其未公开用于包封任何物质的 氧化锌构造，也未公开氧化锌粒子在药物递送中的应用。

美国申请2005/0226805描述了通过溶胶-凝胶合成技术，采用非离 子型表面活性剂作为模板，制造具有平均孔径为至多2纳米和至少1 纳米的微-中孔金属氧化物的方法。该发明的中孔金属氧化物预计可用 于催化剂、传感器或半导体中。该申请未公开其在药物递送或者包封 任何活性物质中的应用。

美国申请2005/0003014描述了合成的无机纳米粒子作为眼用和耳 用药物的载体。该发明的载体主要是水可膨胀的粘土，虽然也包括其 它材料，如沸石，二氧化硅，氧化铝，二氧化钛，二氧化铈和氧化锌。 该材料细分散在媒介物中以形成澄清的低粘度凝胶。该发明的纳米粒 子起到药物的化学惰性载体的作用，可能仅仅通过结合作用来实现。 没有公开处在纳米结构下的活性成分的组合物用于其受控释放。另外， 该纳米粒子可能是不可生物降解的。

美国申请2006/0171990描述了药物递送材料，其包括被包封在聚 合物壳内的活性物质；然后将被包封化合物引入到通过溶胶-凝胶法制 备的基质中。如此制备的基质可用于多孔的或者无孔的膜涂层，用于 移植物诸如支架、骨移植物、假体等等。该发明因此公开了二步骤工 艺，其中第一步骤中将活性物质包封在常规的聚合物壳内，然后将被 包封粒子分散在通过溶胶-凝胶法制备的基质中。该申请未公开递送活 性成分并调节其释放的生物相容的无机纳米结构。