[发明专利]吡咯并嘧啶酮衍生物的盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及吡咯并嘧啶酮衍生物的盐，及其制备方法，所述吡咯并嘧啶酮衍生物的盐是有效的PDE-5抑制剂。 

背景技术

韩国专利358083公开了具有良好的PDE-5抑制活性的吡咯并嘧啶酮衍生物，其制备方法，用于其制备的中间化合物，和它们用于预防和治疗勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大和下泌尿道疾病的用途。 

在韩国专利358083中公开的吡咯并嘧啶酮衍生物中，由以下式(1)表示的5-乙基-2-{5-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基磺酰基1]-2-正丙氧基苯基}-7-正丙基-1-3，5-二氢-4H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-酮(以下称为“SK-3530”)是优异的PDE-5选择性抑制剂，其对PDE-5的选择性优于对其它PDE的选择性，并且已经在通过临床前阶段之后进入临床试验用于治疗勃起功能障碍。 

SK-3530的二盐酸盐(2HCl)已经处于临床前和临床阶段的研究中。 

SK-3530二盐酸盐具有好的溶解度，并且可以容易地稳定化用于药物制剂。但是，其具有以下缺点。 

第一，因为SK-3530二盐酸盐是吸湿性的，其容易从大气吸收水 分并且在含水量高时变得脱色。并且，由于吸水性，必需要无水溶剂条件和干燥空气条件来得到稳定的产品。 

第二，SK-3530二盐酸盐应该需要保持在低于室温的温度，因为其在室温下没有表现出足够的稳定性。特别地，SK-3530二盐酸盐对热和光不稳定，因此，任何长时间暴露于热和光都会产生各种杂质。 

第三，由于SK-3530二盐酸盐的一定程度的腐蚀性性质，其可以在压片时侵蚀压片机。这是因为SK-3530二盐酸盐是单纯的无定形的盐，而不是稳定的晶态酸加成盐或水合物形式。因此，具有相对弱离子键特征的两个盐酸基团中的一个可以在苛刻条件下离开分子。 

如上所述，SK-3530二盐酸盐可以赋予药物制剂以足够的稳定性。但是，由于该化合物的固有的物理化学性质和稳定性方面的缺陷，需要一些另外的技术和代价。 

本发明人进行了多种研究努力来解决SK-3530二盐酸盐的上述问题。在这种情况下，他们发现，在将SK-3530制备为龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、或半酒石酸盐的酸加成盐代替盐酸盐时，得到适合于药物制剂的SK-3530的晶态酸加成盐。 

通过使SK-3530的游离碱与选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸的药学可接受的酸反应，本发明人可以制备具有对抗温度、水分和光的足够稳定性的新的酸性盐。因此，通过制备表现出足够稳定性并且容易地适用于药物制剂的SK-3530的新的晶态酸加成盐完成了本发明。 

发明公开 

本发明的目的是提供满足药学可接受的盐所需的物理和化学要求的SK-3530的盐。 

本发明的另一个目的是通过使游离碱SK-3530与特定的酸反应提供满足所述物理和化学要求的SK-3530的盐的制备方法。 

本发明的又一个目的是提供用于治疗和预防勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大、和下泌尿道疾病的药物 组合物，其包括上述的SK-3530盐作为活性成分。 

以下给出本发明的更详细说明。 

本发明提供具有优异稳定性和药学作用的SK-3530的五种不吸潮的药学可接受的盐，例如龙胆酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、和半酒石酸盐。它们还在生理学适合的时间表现出最大血液浓度，因此可用于治疗和预防勃起功能障碍、肺动脉高压、慢性阻塞性肺病、良性前列腺肥大、和下泌尿道疾病。其中SK-3530由以下式(1)表示： 

本发明还提供SK-3530盐的制备方法，其包括如下的步骤：使由式(1)表示的SK-3530的游离碱与选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、和酒石酸的药学可接受的酸反应。 

根据本发明制备SK-3530的晶态酸加成盐的方法包括： 

溶解或悬浮选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸的酸来制备酸溶液； 

将酸溶液与SK-3530的游离碱混合；和 

将通过搅拌上述混合物得到的固体过滤、洗涤并且干燥，得到晶态的酸加成盐。 

在根据本发明制备SK-3530的晶态酸加成盐中，在制备SK-3530的游离碱与酸的混合物时，可以将选自龙胆酸、马来酸、柠檬酸、富马酸和酒石酸的药学可接受的酸加入到SK-3530的游离碱中，或者将SK-3530的游离碱加入到酸中。