[发明专利]用于注射给药、特别是靶向局部给药的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于注射给药、特别是靶向局部给药的组合物，使得将活性化合物直接施用于肿瘤位点。

背景技术

普遍知道铂络合物为具有广谱抗肿瘤作用的有效物质，因此其用来治疗许多种肿瘤疾病。到目前为止，治疗实践中仅使用二价铂络合物，特别是顺铂、卡铂或奥沙利铂。二价铂络合物在胃肠道不稳定和/或它们吸收非常差。这使得不可能使用口服剂型形式的二价铂络合物，而口服剂型形式对于患者是更可接受的剂型。已经发现一些四价铂络合物没有这种缺点，即使在口服给药时仍保留其抗肿瘤活性。这些四价铂络合物在EP 0328274、EP0423707和PCT/CZ99/00015中公开为用于口服给药的新化合物。

然而，四价铂络合物在水中溶解度非常小(约0.03g/100ml)、低松密度(约0.2g/ml)、低振实密度(约0.4g/ml)和高静电电荷。所述络合物的物理性质对于制备其固体口服药物形式是重要的问题。而且，四价铂络合物与金属或与许多目前使用的赋形剂接触是化学不稳定的。这些问题已经在PCT/CZ99/00015中部分解决，该专利文件描述了特定四价铂络合物的固体药物形式的制备，该四价铂络合物为与环糊精的包合络合物的形式。根据上述专利文件，这些包合络合物通过在有机溶剂中将环糊精与四价铂络合物反应并随后冻干而获得，且用于口服使用。然而，使用的环糊精的量显著限制了四价铂络合物在口服药物形式中的含量，这是不利的。因此所得的口服药物形式具有相对大的体积且难以吞咽，使得不可能单剂量口服给予更高量的四价铂络合物。

这种四价铂络合物的口服形式的缺点可通过提供具有足够含量的四价铂络合物的注射形式而消除。从现有技术来看，显然到目前为止这种注射形式的制备还没有得到满意地解决。因此本发明的目的是提供用于注射给药的药物组合物，其包含足够的治疗有效量的四价铂络合物。

发明内容

在本发明的范围内出人意料的发现，以下限定的包含在本发明组合物中的四价铂络合物，不仅可全身给药，也可局部给药，这使得能够将四价铂络合物直接施加于肿瘤位点。因为四价铂络合物在肿瘤位点的积聚，与全身给药剂量相比，达到相同效果可以使用较少治疗剂量的络合物。而且，该四价铂络合物如此避免了在血流中较长的循环，且避免在与生物液体中存在的生物保护体系接触时发生的化学裂解和酶裂解，特别是在消化液和血液中，或在通过肝的过程中。此外，使用根据本发明的药物组合物使得能得到延长的四价铂络合物的作用。

因此本发明涉及用于注射给药、特别是靶向局部给药的药物组合物，其特征在于其包含通式I的铂络合物在药学可接受的亲水性或疏水性注射液相中的无菌混悬液

其中

A和A′彼此独立地为NH₃基团或含1至18个碳原子的氨基或二氨基，

B和B′彼此独立地为卤素原子或羟基或为-O-C(O)-R或-O-C(O)-R′基团，其中R和R′彼此独立地为氢原子，含1至10个碳原子的烷基、烯基、芳基、芳烷基、烷基氨基或烷氧基，或这些基团的官能衍生物，

X和X′彼此独立地为卤素原子或含1至20个碳原子的单羧酸根(monocarboxylate)基团，或X和X′一起形成含2至20个碳原子的二羧酸根(dicarboxylate)基团，

100％的通式I的铂络合物的颗粒尺寸小于250μm。

优选地，90％的通式I的铂络合物的颗粒尺寸小于40μm，优选小于10μm。

优选地，通式I的铂络合物与液相的重量比为1:100至30:100，更优选5:100至10:100。

优选地，作为液相该药物组合物包含选自水、甘油和丙二醇的亲水性液相。

优选地，该液相包含至少一种稳定剂，特别是胶溶剂(peptizer)和/或增粘剂(viscosifier)。

优选地，作为胶溶剂，所述液相包含多元醇化合物，其有利地选自乳糖、果糖、甘露糖醇和山梨醇。

优选地，所述多元醇化合物与通式I的铂络合物的重量比为0.1:1至10:1。

优选地，作为增粘剂，所述液相包含亲水性聚合物，其有利地选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

优选地，所述药物组合物包含0.1至10％重量的至少一种增粘剂，基于组合物的总重量。

优选地，作为液相，所述药物组合物包含亲水性液相，其为pH4至8的水性缓冲液。

优选地，作为液相，所述药物组合物包含疏水性液相，其为亲油性介质，特别是选自注射用油、橄榄油和葵花籽油。