[发明专利]不穿过血-脑屏障的KW-3902结合物

说明书

相关申请案

本申请案主张迪特里希(Dittrich)等人在2006年8月22日申请并且名称为“不穿过血-脑屏障的KW-3902结合物(KW-3902 CONJUGATESTHAT DO NOT CROSS THE BLOOD BRAIN BARRIER)”的美国临时专利申请案第60/839,457号和姆格迪奇安(Mugerditchian)等人在2007年6月6日申请并且名称为“不穿过血-脑屏障的KW-3902结合物(KW-3902 CONJUGATES THAT DO NOT CROSS THE BLOOD BRAINBARRIER)”的美国临时专利申请案第60/942415号的优先权，所述申请案的整个揭示内容是以引用的方式全部并入本文中。

技术领域

本发明涉及可用于化学和医学领域中的某些化合物和所述化合物的制备方法。

背景技术

腺苷与肾血液动力学的调节、流体和溶解物的肾小管重吸收(tubularreabsorption)和肾中的肾素释放有关。与其它血管床相比，腺苷诱发肾中血管收缩，从而将肾灌注与器官的代谢速率联系在一起。除其对肾脏的作用和利尿作用之外，腺苷可调节癫痫发作。癫痫发作和痉挛是大脑暂时性异常电生理学现象的后果，导致电神经元活性的异常同步化。每一个体都具有一个癫痫发作阈值(seizure threshold)，即超过就可能诱发癫痫发作的耐受点。举例来说，患有癫痫病的个体具有比其它人低的癫痫发作阈值。睡眠剥夺、长期或急性压力、疲惫、恐惧、疾病、呼吸速率加快或血糖水平改变是已知降低癫痫发作阈值的例示性因素。

腺苷通过与不同G蛋白偶合受体(“GPCR”)(例如A₁、A_2A、A_2B、A₃和A₄)结合来发挥其生物功能。腺苷A₁受体调节肾脏流体平衡，以及兴奋性谷氨酸能神经传递，这有助于其抗惊厥活性。A₁受体拮抗剂(AA₁RA)使得在肾小球滤过率(GFR)无较大变化的情况下出现利尿和尿钠排泄并且降低输入小动脉压力。黄嘌呤衍生的腺苷A₁受体拮抗剂(例如KW-3902)是有效的利尿剂、肾脏保护剂和支气管扩张剂(bronchiodialor)，它也降低个体的癫痫发作阈值。

AA₁RA KW-3902的化学名称是8-(3-降金刚烷基)-1，3-二丙基黄嘌呤，也称作3，7-二氢-1，3-二丙基-8-(3-三环[3.3.1.0^3，7]壬基)-1H-嘌呤-2，6-二酮，并且其结构为

KW-3902和相关化合物描述于(例如)美国专利第5,290,782号、第5,395,836号、第5,446,046号、第5,631,260号、第5,736,528号、第6,210,687号和第6,254,889号中，所有所述专利的整个揭示内容是以引用的方式并入本文中，包括任何图。

KW-3902和相关化合物具有利尿作用、肾脏保护作用和支气管扩张作用。此外，KW-3902与标准利尿剂组合有利于标准疗法难治愈的个体。KW-3902也可阻断由上述腺苷(经由A₁受体)介导的管球反馈(“tubuloglomerular feedback，TGF”)机制。这最终使得肾小球滤过率增加并且肾脏功能得到改善，这引起更多流体通过亨利环(loop of Henle)和远端小管。另外，KW-3902抑制钠(和因此水)在近端小管中的再吸收，此产生利尿。此外，KW-3902是管球反馈抑制剂，其可抵消一些利尿剂(例如近端利尿剂，其激活或促进管球反馈)的不利作用。例如参看美国专利第5,290,782号，和2004年4月23日申请的美国专利申请案第10/830,617号、2005年10月11日申请的美国专利申请案第11/248,479号、2005年10月11日申请的美国专利申请案第11/248,905号和2006年6月16日申请的美国专利申请案第11/464,665号，所有所述案件的整个揭示内容是以引用的方式并入本文中，包括任何图。

需要保持用作有效的腺苷A₁受体拮抗剂的能力、但穿过血脑屏障的能力降低的化合物。这些化合物可以保持AA₁RA的利尿和肾脏保护功能，但会降低或消除腺苷A₁受体拮抗作用的不良中枢神经系统(CNS)副作用。