[发明专利]作为具外周系统限制活性药物的新五羟色胺再摄取抑制剂

说明书

发明领域

本发明涉及新的治疗活性化合物及更具体地，涉及新的五羟色胺再摄取抑制剂(SRI)及它们作为用于治疗血小板聚集相关的病和疾病及其它外周医学状况(medical condition)的治疗剂的用途。 

发明背景 

急性心肌梗塞(AMI或MI)，也称作心脏病发作，是当向心脏某部分的供血被中断时发生的疾病，且导致的局部缺血(缺氧)引起心脏组织的损伤和潜在的死亡。当前，MI对于全世界男性及女性皆为死亡主导因素，导致全世界12.6％的死亡(比癌症更高的死亡率)。根据世界卫生组织报告，MI相关死亡率在具有更高生命期望的国家更高，且随着对于普通癌症如结肠癌和乳腺癌的更佳治疗变得可被利用而保持增长。主要风险因素中的一些为血管疾病如动脉粥样硬化冠状动脉心脏病和/或心绞痛的过往病史、过往心脏病发作或中风、异常心律或晕厥的任何过往经历、年龄(男性超过40岁及女性超过50岁)、吸烟、过度饮酒、滥用某些违法药物、高甘油三酸酯水平、高LDL及低HDL、糖尿病、高血压、肥胖及慢性高水平的精神压力。 

初发或复发心肌梗塞的风险随着对于患有心脏病的患者的严格血压控制和生活方式改变、彻底戒烟、规律运动、合理饮食、及酒精摄入限制而降低。通常给经历冠心病事件的患者开若干慢性药剂，目的为预防继发性心血管事件如进一步心肌梗塞、充血性心力衰竭或脑血管意外(CVA)。此类药剂包括降低斑块破裂和复发性心肌梗塞的风险的抗血小板药物如阿司匹林和/或氯吡格雷(Plavix)。 

局部缺血心脏病或冠状动脉疾病(CAD)、中风或肺栓塞全部是具有与血管损伤无关及被血小板在完整血管内的聚集引发的小血块自发形成现象的病。这些小的血小板聚集体在血流中被携带直到它们到达小毛细管，在所述小毛细管中它们通过阻断心脏、肺或脑组织中的小毛细管可导致局部的局部缺血。此类微小凝块也参与腿中的血管阻塞——一种常见糖尿病并发症。因此，可治疗局部缺血的药物也可有利地用于治疗包括局部缺血心脏病(IHD)、心肌梗塞(MI)、脑中风、肺栓塞和2型糖尿病相关血管异常的医学状况。 

被Bayer(Germany)在19世纪后期引入的阿司匹林是曾经作为疼痛缓解及抗炎药物而市场化的第一个合成药物。在20世纪下半叶阿司匹林已经显示了通过抑制环氧合酶活性(疼痛和炎症的内源性介质前列腺素合成中的关键步骤)而起作用。意识到，因为前列腺素在与炎症相关的增长的血小板聚集中起关键作用，当慢性给予时，阿司匹林可作为有效抗血小板药物起作用，并因此可保护免患如CAD、MI、中风和肺栓塞的病。因此，阿司匹林已经成为全球最广泛开处方的药物，并在CAD中作为预防性治疗被给予[1、2]。阿司匹林也作为对抗2型糖尿病中心血管并发症的预防性治疗被开处方[3]。 

然而，通过阿司匹林阻断前列腺素产生不能完全保护个体免患增加的血小板聚集，主要因为已发现在炎症期间在血小板聚集中涉及其它内源性调节剂(如，例如凝血酶和腺苷)。另外，阿司匹林因为其增加胃肠出血的倾向，在患有溃疡、胃炎、溃疡性大肠炎的个体中禁忌。因此，开发其它抗血小板药物存在临床有效性，作为对于接受慢性阿司匹林的个体的辅助性疗法，或作为在其中阿司匹林是禁忌的个体中对阿司匹林的替代。 

氯吡格雷导致作为血小板聚集过程中关键参与物的在血小板细胞膜上的腺苷二磷酸酯(ADP)受体(P2Y12)的不可逆抑制。此类受体的关闭通过阻断糖蛋白IIb/IIIa途径活化而抑制血小板聚集。氯吡格雷被显示在无ST段(紧随QRS波群且汇聚为T波的心电图部分)抬高(NSTEMI)的急性冠状动脉综合征的情况下伴随阿司匹林预防性预防患有症状性动脉粥样硬化症的患者中的血管局部缺血事件，且也伴随阿司匹林预防替换冠状动脉内 支架后的血栓栓塞。对于需要抗血小板疗法的有胃溃疡病史的患者，推荐使用氯吡格雷而非阿司匹林。然而，近期研究已经显示患有治愈的阿司匹林诱发的溃疡，接受阿司匹林加上质子泵抑制剂埃索美拉唑的患者比接受氯吡格雷的患者具有较低的复发性溃疡出血发病率。另外，发现氯吡格雷抗血栓形成剂量在出血和血小板聚集的标准测试方面具有有限的作用[4]。另外，氯吡格雷与包括严重的嗜中性白血球减少症、血栓形成性血小板减少性紫癜、被阿司匹林共同施用恶化的出血、胃肠出血、大脑出血及勃起功能障碍的其它严重的副作用相关。