[发明专利]胶原支架、具有其的医用植入物以及使用方法

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求2006年6月22日提交的美国临时申请序列号No. 60/805,495的权益，该申请通过引用整体并入本文，包括任何数字、 表、核酸序列、氨基酸序列和图。

政府支持

本申请是在National Institutes of Health Grant No.1R01 EB001640-01的政府支持下进行的。政府享有本发明的某些权利。

发明领域

本发明涉及可植入的生物传感器和医用设备(device)。更具体 地，本发明涉及用于可植入的传感器和/或其它医用设备的胶原支架覆 盖物(covering)，以促进生物适合性。

发明背景

可长期植入的设备可能引起组织创伤或组织对异物的应答导致的 炎症和/或纤维化。见，例如Reichert等人，Handbook of Biomaterial Evaluation，第28章Biosensors，第439-460页，(Von Recum A.，编辑) (1999)；Wisniewski等人，J AnaI Chem 2000；366(6-7)(第611-621页)。

植入的设备还可能导致其它不想要的生物反应。例如，近来研究 者已经指出，药物包覆的支架可能导致不利反应，这在一些患者中造 成血凝块形成。见Lagerqvist等人，Long-Term Outcomes with Drug-Eluting Stents versus Bare-Metal Stents in Sweden，New England Jnl.Of Medicine，2007年3月8日。

可能产生(invoke)不想要的生物反应的其它可长期植入的设备 是生物传感器。例如，为了保持接近正常的血葡萄糖水平(70-120 mg/dL)，糖尿病患者广泛使用无需处方出售的葡萄糖计，这需要一 天数次刺手指来取血样。自我检测血葡萄糖(SMBG)的疼痛(Lee 等人，2005)、不便以及不适通常是有效的患者依从和最优的糖尿病管 理的阻碍。过去20年间，已经研究了多种类型的连续的葡萄糖监测系 统，包括植入皮下组织的传感器(Moussy等人，1993；Johnson等人， 1992；Koudelka等人，1991；Bindra等人，1991；Pickup等人，1989； Shichiri等人，1986；和Ertefai等人，1989)、植入血管床的传感器 (Armour等人，1990；Frost等人，2002)以及在使用微渗析设备取样 的组织液中测定葡萄糖浓度(Ash等人，1992；Meyerhoff等人，1992； Moscone等人，1992)。虽然已经报道了对可植入的葡萄糖传感器的若 干研究，但人们认为，这些生物传感器都无法令人信赖地在长期植入 期间连续监测葡萄糖水平。传感器功能的进行性丧失部分由于生物淤 积，部分由于异物应答，例如炎症、纤维化，以及维管结构的丧失而 发生(Reichert等人，1992；Reichert等人，1999；Sharkawy等人， 2007)。一些研究者已经改良了传感器的表面，以降低体内的膜生物 淤积。在降低蛋白质吸附的手段中，Quinn等人，1995使用了处于聚 羟基乙基异丁烯酸酯(PHEMA)基质中的聚(乙二醇)(PEG)。 鉴于PEG链趋向于与膜表面垂直竖立，它们提供了富含水的相，这抵 挡了很多蛋白质分子的结合。Rigby等人，1995和Reddy等人，1997 通过使用金刚石样碳——所谓的“惰性”材料来降低了蛋白质吸附。 Shichiri等人，1988将藻酸盐/聚赖氨酸凝胶层掺入到传感器上。Shaw 等人，1991报道了包覆有PHEMA/PU(聚氨基甲酸酯)的生物传感器 的生物适合性的提高。Wilkins等人，1995和Moussy等人引入了 NAFION(全氟磺酸)膜(杜邦(Du Pont))，来降低传感器表面的 “生物淤积”，以及降低来自尿酸盐和抗坏血酸盐的干扰(Moussy 等人，1993；Moussy等人，1994a；Moussy等人，1994b；Moussy等人， 1994c)。Armour等人，1990用经交联的清蛋白来包覆它们的传感器 尖端，Kerner等人，1993开发了包覆有纤维素的传感器，以提高传感 器的血相容性。但是人们认为，这些手段都不能令人满意地用于长期 稳定的葡萄糖监测。