[发明专利]用于制备具有高储存稳定性的普拉克索二盐酸盐片剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐(pramipexole dihydrochloride)片 剂的方法。具体地，本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法， 其中所述的片剂呈现高储存稳定性。

发明背景

普拉克索为一种已知的多巴胺D2受体激动剂。其在结构上不同于源自 麦角碱的药物(例如，溴麦角环肽(bromocriptine)或培高利特(pergolide))。其 在药理学上亦为独特的，其为完全激动剂且对多巴胺受体的多巴胺D2家族 具有受体选择性。普拉克索最初公开于美国专利第4,731,374号、第4,843,086 号及第4,886,812号中，所有这些专利引入作为参考。

在化学上将普拉克索命名为(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-(丙基氨基)苯并 噻唑，分子式C₁₀H₁₇N₃S及相对分子质量211.33。化学式如下所示：

通常使用的溶剂合物形式为普拉克索二盐酸盐单水合物(分子式 C₁₀H₂₁Cl₂N₃OS；相对分子质量302.27)。普拉克索二盐酸盐单水合物为白色 至灰白色、无味结晶粉末。在296℃至301℃的范围内发生熔化，同时伴随 分解。普拉克索为带有一个手性中心的手性化合物。纯(S)-对映异构体是从 通过在合成期间手性重结晶中间体之一的合成方法而获得。

普拉克索二盐酸盐单水合物为一种高度可溶的化合物。水溶解度大于 20mg/mL，并在pH2与pH7.4之间的缓冲介质中的溶解度一般在10mg/mL 之上。普拉克索二盐酸盐单水合物不具有吸湿性，并具有高结晶性。在研 磨下，结晶变体(单水合物)不发生改变。普拉克索处于固态时非常稳定，然 而处于溶液状态时其具有光敏性。

普拉克索速释(IR)片剂首先在1997年于USA得到批准，在随后几年时 间内接着在欧盟(EU)、瑞士、加拿大及南美洲以及在东欧、近东及亚洲的 国家得到上市批准。

在EU及US，普拉克索IR片剂标识用于与左旋多巴组合来治疗早期巴 金森氏病或晚期巴金森氏病的征象及症状。该产品在USA以商标名 而为人所知。指示一天服用IR片剂三次。

2005年在USA上市的普拉克索二盐酸盐单水合物片剂(下文中将上市 包装/产品称为“商品制剂”)的制造方法产生具有相对稳定存放期的片剂， 其中在储存18个月后大致95％的标示平均量的活性成份存在于片剂中。然 而，需要开发在储存很长时间后具有尽可能接近于零降解的产品。

本发明涉及一种制备普拉克索二盐酸盐单水合物片剂的方法，其中所 述的片剂呈现高储存稳定性。

发明内容

为了本公开以及本发明的目的，下文中术语“普拉克索二盐酸盐”是 指普拉克索二盐酸盐及其可药用的溶剂合物，特别包括普拉克索二盐酸盐 单水合物。

根据本发明，提供了一种生产普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中所 述的片剂呈现高储存稳定性。

还提供了一种制备普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中该方法涉及调 配包含粒内制片成份(intra-granular tableting ingredient)、普拉克索二盐酸盐、 粘合剂及粒外制片试剂(extra-granular tableting agent)的片剂。该方法包括以 下步骤：任选地按大小分选(size)粒内制片成份以形成基本上大小均一的粒 内制片成份颗粒，形成包含这些任选地基本上大小均一的粒内制片成份、 普拉克索二盐酸盐及粘合剂的预混物，将该预混物制成颗粒，并且将该粒 状预混物干燥至约1.5％至约2.5％，更优选1.0％至约2.5％的终点水分含量 以形成干燥预混物，将粒外制片试剂与干燥预混物混合以形成最终掺混物， 并且将该最终掺混物压制成片剂。

还提供了一种制备包含粒内制片成份、普拉克索二盐酸盐、粘合剂及 粒外制片试剂的普拉克索二盐酸盐片剂的方法，其中该方法的至少一部分 是在封闭系统中进行且包括以下步骤：

(a)将粒内制片成份的颗粒装载到流化床制粒机中，其中粒内制片成份 的颗粒可任选地在装载前按大小分选以形成基本上大小均一的颗粒，并且 将这些成份混合，