[发明专利]高速甲基化法、PET示踪剂制备用试剂盒以及PET用示踪剂的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及以短时间进行芳香族化合物、链烯基化合物的甲基化、氟 代甲基化的高速甲基化法。本发明可以适合用于对于正电子放射断层图像 摄影(以下称为“PET”)重要的放射性示踪剂的合成。

背景技术

所谓PET法，是将放出正电子、用短寿命放射核标记的标记化合物(以 下称为“示踪剂”)给药于生物体内，利用PET照相机(由γ射线闪烁器和 光电子增倍管组成的检测器)计测由该示踪剂产生的γ射线，并利用计算机将 其在体内的分布制成图像的方法。该PET法作为核医学检查法用于癌细胞 等肿瘤部位的确定、阿耳茨海默病和脑梗塞等的诊断、以及忧郁症等精神 疾病的诊断、治疗评价、药物动力学和药效评价中。

作为PET法中使用的短寿命放射核种类，通常使用¹¹C、¹⁸F。用¹¹C 标记的示踪剂利用了存在于全部有机化合物中的碳原子，因此适用范围极宽， 成为理想的放射核种类。此外，作为用于合成用¹¹C标记的示踪剂的前体的 ¹¹CH₃I、¹¹CO、¹¹CO₂这样的化合物，制备法已充分地确立，能够稳定地得到精 制的前体。因此，用¹¹C标记的示踪剂能够称为PET法中优异的示踪剂。

但是，¹¹C的半衰期只有20分钟左右，因此采用¹¹C的标记化反应， 合成、精制以及直到给药于生物体内必须在40分钟以内(半衰期的2倍以 内)进行。因此，研究了各种使用¹¹C而以短时间合成PET示踪剂的方法。

为了合成PET示踪剂，目前为止，尝试了将用¹¹C标记化的甲基导入 O、N、S等杂原子中。但是，该方法中，由于¹¹C与代谢不稳定的O、N、 S等杂原子结合，因此在生物体内到达靶脏器之前，¹¹C甲基有可能因代谢 而脱去。因此，可能不能进行正确的诊断、治疗评价。

对此，将用¹¹C标记化的甲基直接结合到有机化合物的碳原子上时， 可获得如下的优点。

首先，第1，甲基是在立体上最小、并且无极性的官能团，在导入后 也能够使得对母体化合物的生物活性产生的影响为最小限度。

第2，用¹¹C标记化的示踪剂的半衰期短达20分钟左右，因此使得1 天中实施多个试行实验、临床试验成为可能，而且也不需要对合成反应后 产生的放射标记化副产物的处理等施以特别的注意。

第3，C-甲基化物与O-甲基化物、N-甲基化物相比，在代谢过程中显 示高稳定性，并且能够将¹¹C甲基导入代谢关联化合物、代谢拮抗物质等 重要化合物的碳母核中。如上所述，以稳定的形态使用用¹¹C甲基将碳母 核结构进行了标记的代谢关联化合物、代谢拮抗物质等，能够更正确地进 行各种疾病的诊断、治疗评价。

对于合成用¹¹C标记的化合物的方法，存在如下的文献。

即，专利文献1中公开了¹¹C标记化甲基碘的制造方法，其包括：在 压力下将二氧化碳和氢混合而制成第1混合物的工序；使上述第1混合物 在催化剂上通过而产生甲醇的工序；以及使上述甲醇在碘化试剂上通过而 形成甲基碘的工序。

此外，专利文献2中公开了¹¹C-L-蛋氨酸的合成方法，通过采用γ-氰 基-α-氨基丁酸合成酶的酶反应而将¹¹C甲硫醇转化为¹¹C-L-蛋氨酸。

此外，专利文献3中公开了¹¹C标记化光气的合成方法，其特征在于， 由¹¹C标记的四氯化碳合成¹¹C标记化的光气时，使用氧化铁。