[发明专利]替奈普酶用于治疗急性缺血性中风的用途

说明书

相关申请

本申请是依据37 CFR§1.53(b)提交的非临时申请，依据35 U.S.C.§119(e)要求2006年8月29日提交的美国临时申请流水号60/823,868的优先权，并将其全部内容通过援引收入本文。

发明领域

本发明涉及一种用溶栓剂治疗中风的方法，更具体地，一种以特定的剂量给药方案施用替奈普酶(tenecteplase)来治疗急性缺血性中风(acute ischemicstroke)的方法。

发明背景

中风是对血管疾病所致急性脑损伤的通称。它对社会造成了严重的问题，每年在美国有大约500,000人由于中风而死亡或变成永久残疾。中风可以归为两大类：出血性中风(正常血管漏出血液所致)和缺血性中风(供血不足所致脑缺血)；本申请关注后者。

缺血性中风是工业化国家中所有死亡的大约三分之一的原因，而且是45岁以上成人严重的、长期的失能的主要原因。合乎道理的是，人们需要治疗急性缺血性中风的药物疗法。中风及中风后发生的一连串事件的机制已经得到了相当的认识；对神经元损伤和细胞死亡也有了更好的了解。

缺血性中风的三种主要机制是血栓形成、栓塞和系统性灌注不足(伴有由此所致的缺血和低氧)。在这些中风类型的每一类中，由于对其供血不足而死亡的脑区域称为梗死。脑动脉壁上建成的血栓所导致的脑动脉阻塞通称为“脑血栓形成”。在脑栓塞中，阻塞脑动脉的闭塞物发生于循环的下游(例如，栓子被从心脏带到脑动脉)。由于难以分辨中风是由于血栓形成或是栓塞造成的，使用术语“血栓栓塞”来涵盖这两种中风类型。系统性灌注不足可作为血液乳酸水平升高、血细胞比容降低、血压低、或心脏不能足够泵出血液的结果而发生。

当中风症状持续少于24小时且患者恢复完全时，称患者经历了短暂性脑缺血发作(TIA)。TIA症状为言语、视觉、感觉或运动的暂时削弱。因为TIA往往被认为是全面中风的前奏，所以将罹患过TIA的患者作为使用例如抗凝剂(如香豆素和肝素)或抗血小板剂(诸如阿司匹林(aspirin)和噻氯匹定(ticlopidine))的预防性中风疗法的候选者。

急性缺血性中风(AIS)是一种异质的疾病过程；对病程、恢复、失能或死亡的预测是困难的。该病通常是急性血栓栓塞性动脉闭塞病灶导致的。急性缺血性中风中动脉闭塞病灶的位置是相对异质的。溶栓剂，诸如重组组织纤溶酶原激活物(rtPA)，已经用于治疗血栓栓塞性中风，其通过溶解导致缺血的血栓来发挥功能。事实上，静脉内rtPA(阿替普酶(alteplase)，)是唯一已经批准用于治疗急性缺血性中风的药物。静脉内rtPA(0.9mg/kg，最大90mg)，其中以推注给予10％的剂量，继以持续60分钟的输注，是缺血性中风发作3小时之内的推荐治疗方法。认为在急性中风之后如能尽可能早地施用这种药物(Gross等，Neurosurgery，36：1172-1177(1995)；Ingall等，Stroke，35：2418-2424(2004)；The ATLANTIS，ECASS，and NINDS rt-PA Study GroupInvestigators，Lancet，363：768-774(2004))，对于恢复，至少部分恢复缺血区域中的脑血流和维持神经元生活力是最有用的。然而，另外有证据表明在更晚的时间通过其它方法的施用是有效的，例如通过使用扩散加权和灌注MR成像技术和CT灌注技术(Tomsick，J.Vasc.Interv.Radiol.，15：S67-S76(2004))。此外，对于不适合急性缺血性中风的静脉内治疗的患者，单独使用动脉内组织纤溶酶原激活物(tPA)或尿激酶或联合辅助气囊血管成形术/支架术进行的基于导管的治疗已获得成功(Ramee等，Stroke，35：e109-e111(2004))。还有人提出了缺血性中风患者中的静脉内和动脉内tPA联合再通方法(The IMS StudyInvestigators，Stroke，35：904-912(2004))。