[发明专利]含药物微球的制造方法及由该方法制造的含药物微球

说明书

技术领域

本发明涉及一种含药物高分子微球的制造方法以及由该方法制造的含药物高分子微球，具体而言，本发明涉及这样一种含药物高分子微球的制造方法以及由该方法制造的含药物高分子微球，所述制造方法包括以下两个步骤：将包含高分子化合物、药物和水不溶性有机溶剂的分散相添加到分散溶剂，制造乳剂；以及在制成的乳剂中添加氨溶液，将上述水不溶性有机溶剂转换成水溶性溶剂。 

背景技术

溶液剂、混悬剂和乳剂等传统的注射剂型在肌肉或皮下注射后快速从体内去除，因此治疗慢性疾病时需要频繁注射给药。为了解决上述问题而提出的微胶囊化(microencapsulation)是指，将药物封包到由高分子化合物构成的微球(microsphere，以下的叙述中微球包括超微球(nanosphere))剂型中的制造工序。微球通常具有μm单位的大小，所以能注射给药到人体或动物的肌肉或皮下，可以制作成各种不同的药物释放速度，可控制药物传递时间。因此，只要一次给药就能长时间维持药物有效治疗浓度，最大限度降低治疗所需的药物的总给药量，提高患者对药物治疗的顺应度，所以目前全世界一流的制药公司都非常关注含药物高分子微球的制造。 

通过微胶囊化制造高分子微球时，最常用作高分子化合物的是聚-d，l-丙交酯-共-乙交酯(poly-d，l-lactide-co-glycolide，PLGA)。PLGA是在生物体内水解后转换为无毒性的乳酸(lactic acid)和乙醇酸(glycolic acid)的亲生物体性高分子化合物。因此，制药行业都致力于使用PLGA的药品剂型的开发。目前，市场中销售的利用PLGA制造的微球产品的实例有，利培酮(Risperdal Consta)、善龙(长效善宁Sandostatin LAR)、纳曲酮注射用缓释混悬剂(Vivitrol)以及醋酸亮丙瑞林长效混悬注射剂(Lupron Depot)等。这些产品在一次注射给药后，分别将利培酮(risperidone)、醋酸奥曲肽(octreotide acetate)、纳曲酮(naltrexone)以及醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)的释放时间控制在2周到四个月不等。 

制造这些含药物高分子微球时通常采用，利用二氯甲烷以及乙酸乙酯等有机溶剂的溶剂蒸发法或溶剂萃取法。 

首先，简单介绍溶剂蒸发法(见美国专利第6,471,996号、第5,985,309号以及第5,271,945号)，在溶解了高分子化合物的有机溶剂相中分散或溶解药物后，在水等分散介质中进行乳化，制造水包油型(O/W，水包油)乳剂，利用分散介质扩散乳剂中所含的有机溶剂，通过空气/水的界面蒸发掉有机溶剂，由此形成含药物高分子微球。此时，为了促进有机溶剂向分散介质的扩散，采用减压、升温、使用过量水的有机溶剂萃取法等技术。为了溶解PLGA高分子化合物，通常采用的分散有机溶剂是二氯甲烷，这是因为二氯甲烷易溶解具有多种分子量和丙交酯：乙交酯比的PLGA共聚物，水溶解度只有1.32重量％，不易与水混合，所以比较适合制造水包油型的乳剂。而且，沸点只有39.8℃，所以从乳剂液滴扩散到水里的少量的二氯甲烷分子等很容易通过水和空气的界面蒸发掉。通过持续反复这种过程，二氯甲烷从乳剂液滴中去除，由此制成微球。最后，由于沸点低，所以优点是很容易通过干燥法去除残留在微球中的二氯甲烷。图1显示，溶剂蒸发法中乳剂液滴转换成微球的模式图。图1的(A)中由PLGA/药物/二氯甲烷构成的分散相以水包油乳剂形态存在于水等外相(溶解在水中的二氯甲烷用△表示)，随着部分二氯甲烷扩散到水中并蒸发的过程重复时，如(B)所示，乳剂液滴转换成微粒子。 

如上所述，尽管二氯甲烷具有强烈的挥发性，不容易与水混合，沸点远比水的沸点低等优点，是制造乳剂的最佳有机溶剂，但是具有下列严重问题：(a)它是实验证明的致癌物质；(b)破坏大气的臭氧层，引起环境毒性，所以增加人体皮肤癌的发病率；(c)美国保健福利部下属的毒性物质与疾病登记署(Agency for Toxic Substances and DiseaseRegistry)规定的最危险的38种毒性有害物质之一；(d)水溶解度低，约为1.32重量％，因此所使用的二氯甲烷的总量中只有极小部分溶解到水中蒸发，所以乳剂液滴中所含的二氯甲烷要彻底清除，需要花费相当长的时间。例如，美国专利第6,884,435号中，为了从乳剂中清除二氯甲 烷，整晚搅拌乳剂，并且为了缩短微球制造时间，采用提高反应槽(reactor)的温度或引入减压条件等措施(见美国专利第3,691,090号、第3,891,570号、第6,270,700号以及第6,572,894号)。