[发明专利]3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸和其酯的合成

说明书

技术领域

该申请涉及一种通过以过氧钼氧化配合物为媒将肟氧化而制备硝 基-取代的化合物的新方法。更具体地，本发明提供通过相应肟的直接 氧化而制备包含不饱和官能度的硝基-取代的化合物的方法。

背景技术

凝血酶已知在不同细胞类型中具有各种活性和凝血酶受体已知作 为人血小板，血管平滑肌细胞，内皮细胞和成纤细胞而存在于这些细 胞类型中。因此，凝血酶受体拮抗剂预期可用于治疗血栓形成，炎症， 动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血酶和其受体起着病理学 作用的其他病症。

基于包括凝血酶受体上的氨基酸的取代的结构-活性研究，凝血酶 受体拮抗剂肽已得到确认。在Bernatowicz等人，J.Med.Chem.，39， p.4879-4887(1996)中，四-和五肽被公开为有效的凝血酶受体拮抗剂， 例如N-反式-肉桂酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-NH₂和N-反式-肉桂 酰基-p-氟Phe-p-胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH₂。肽凝血酶受体拮抗剂还公 开于WO 94/03479(1994年2月17日出版)。

喜巴辛，哌啶碱化物，已被确认为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-喜巴辛 的总合成公开于Chackalamannil等人，J.Am.Chem Soc，118，p. 9812-9813(1996)。

凝血酶受体拮抗剂是本领域已知的。这些化合物的例子公开于U.S. 专利6,063,847，在此作为参考并入本发明，凝血酶受体拮抗剂可用于 治疗血栓形成，炎症，动脉粥样硬化和纤维增生病症，以及其中凝血 酶和其受体其中病理作用的其他病症。

本领域描述了各种用于制备喜巴辛类似物的方法。除了公开于US 6,063,847的那些，描述制备喜巴辛类似物的方法的其他待审申请包括 US专利申请系列Nos.11/331,324，11/330,935，11/330,936，和 11/330,521，所有四项申请都在2006年1月12日递交，和在此作为参考 并入本发明。如下方案VII所示，公开于那些申请的一种方法采用化合 物3-(5-硝基环己-1-烯基)丙烯酸(6)作为工艺中的中间体用于制备口服 生物可得凝血酶受体拮抗剂(11)。每一待审US专利申请Nos.11/331,324， (′324申请)和11/330,936(′936申请)还公开了采用3-(5-硝基环己-1-烯基) 丙烯酸作为中间体用于制备喜巴辛类似物的方法。一种预备方案的一 个例子是描述于′324申请的以下方案VII，采用酸(方案VII中的化合物6) 用于得到喜巴辛类似化合物11。

方案VII-用于制备化合物11的硝基-噁唑路径：

′324和′936申请描述由丙烯醛和硝基甲烷制备3-(5-硝基环己-1-烯 基)丙烯酸，在此作为参考并入本发明。但所述方法需要许多工艺步骤 和以低产率和低纯度提供酸，需要附加步骤才能合适地提供纯材料。

一种改进酸中间体制备的可能的方案是分离3-(5-硝基环己-1-烯基) 丙烯酸的肟类似物(具有结构式IA的化合物，在下文中说明)，并随后将 肟官能团氧化成硝基官能团。

本领域已知各种反应用于将肟氧化成相应硝基化合物。例如， Olah，等人在SYNLETT，pp337-39(1992年4月)中描述，在冰乙酸中使 用过硼酸钠由相应肟形成硝基化合物。Emmons和Pagano，J.Am.Chem. Soc，77，4557-59(1955)，使用过氧三氟乙酸作为氧化剂。Bose和 Vanajatha在乙腈中使用OXONE(过氧单硫酸钾)用于将肟氧化成硝基 烷烃(Synth.Commun.，28，4531-4535(1998))。Iffland和Yen在J.Am. Chem.Soc，76，4083-85(1954)中公开，使用N-溴-乙酰胺和氧化锌用 于由相应肟制备硝基烷烃。Iffland所述的其他方法描述于J.Am.Chem. Soc，75，4044-46和4047-4048(1954)和J.Am.Chem.Soc，75，4083-85 (1954)。这些氧化工艺都使用能够氧化存在于肟中的其他氧化敏感基 团，例如，不饱和键，例如，碳-碳双键和碳-碳三键的试剂和条件。因 此，这些方法不适用于通过氧化相应肟而提供，例如，3-(5-硝基环己-1- 烯基)丙烯酸。