[发明专利]Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成有效
| 申请号： | 200780032548.2 | 申请日： | 2007-06-29 |
| 公开（公告）号： | CN101511852A | 公开（公告）日： | 2009-08-19 |
| 发明（设计）人： | K·H·雍;I·A·扎维亚洛夫;J·殷;X·富;T·K·蒂鲁文加达姆 | 申请（专利权）人： | 先灵公司 |
| 主分类号： | C07F9/58 | 分类号： | C07F9/58;A61K31/443;C07D405/06;A61P9/10;A61P7/02;A61P29/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 庞立志;李连涛 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | himbacine 类似物 合成 所用 苯基 吡啶 甲基 膦酸二乙酯 | ||
1.制造具有化合物11的结构的化合物的方法：
其中R1是具有1至4个碳原子的烷基，其中该方法包括下列步骤：
(a)使式137A的(5-卤代-吡啶-2-基)-甲醇
式137A
其中X2独立地选自Cl、Br或I；
与X1卤化剂反应，以制造具有化合物137的化学式的化合物，
化合物137
其中X1在各处相同并选自Cl或Br，且X2如上定义；
(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应：
式A
其中R9选自具有1至10个碳原子的烷基，以制造化合物138：
化合物138
其中R9如上定义；
(c)用HX3处理化合物138，其中X3选自Cl和Br，以沉淀式 138A的相应氢卤化物盐
式138A
(d)使来自步骤“c”的氢卤化物盐与具有式B的结构的3-氟苯基 硼酯化合物在钯催化剂存在下反应
式B
其中R11在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基以及氢， 以制造化合物116其中R9选自具有1至10个碳原子 的烷基；和
(e)使步骤”(d)”中形成的化合物116与化合物15反应以制造化合 物11：
其中R1如上所定义。
2.制造具有化合物11的结构的化合物的方法：
其中R1是具有1至4个碳原子的烷基，该方法包括：
(a)使(5-溴-2-羟基甲基-吡啶)与选自OSCl2、PCl3、PCl5的氯化 剂反应以制造具有化合物137的化学式的化合物
化合物137
(b)使化合物137与具有式A的结构的亚磷酸酯化合物反应
式A，
以制造化合物138
化合物138
其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基；
(c)用HCl处理化合物138以获得相应的盐酸盐；
(d)使来自步骤“c”的盐酸盐与3-氟苯基硼酸在钯催化剂存在下 反应以制造具有化合物116的结构的化合物，
化合物116
和
(e)使步骤“d”中形成的化合物116与具有化合物15的结构的化 合物反应，
化合物15
其中R1如上所定义，以产生化合物11。
3.权利要求1的方法，其中步骤“b”中所用的亚磷酸酯化合物是 亚磷酸三烷基酯。
4.权利要求3的方法，其中所述亚磷酸酯是亚磷酸三乙酯。
5.权利要求2的方法，其中步骤“b”中所用的亚磷酸酯化合物是 亚磷酸三烷基酯。
6.权利要求5的方法，其中步骤“b”中所用的亚磷酸酯是亚磷酸 三乙酯。
7.制造具有化合物116的结构的化合物的方法
化合物116
其中R9在各处独立地选自具有1至10个碳原子的烷基，该方法 包括：
使具有化合物139的结构的盐酸盐化合物，其中R9如上定义，
化合物139
与3-氟苯基硼酸在钯催化剂存在下反应。
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