[发明专利]Himbacine类似物合成中所用的{[5″(3-氟苯基)-吡啶-2-基]甲基}膦酸二乙酯的合成

说明书

技术领域

本申请公开了可用于合成himbacine类似物的、本身可用作凝血 酶受体拮抗剂的{[5-(3-氟苯基)-吡啶-2-基]烷基}膦酸二烷基酯化合物 的新型制备方法。

背景技术

如2006年1月12日提交的共同待审的美国专利申请No. 11/331,324(本文称作“′324申请”)(其公开内容全文经此引用并入本 文)中所述，himbacine类似物可用作凝血酶受体拮抗剂。凝血酶已 知在不同细胞类型中具有各种活性。凝血酶受体已知存在于如此多样 的细胞类型中，如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细 胞。凝血酶受体拮抗剂可能可用于治疗血栓形成病(thrombotic)、炎症、 动脉粥样硬化病(atherosclerotic)和纤维增殖病(fibroproliferative)、以及 例如如美国专利No.6,063,847(其公开内容经此引用并入本文)中所 述的凝血酶及其受体在其中起到病理学作用的其它失调症。在公开的 美国专利申请No.2003/0216437(本文称作“′437公开”)(其公开 内容全文经此引用并入本文)中描述了可用于治疗血栓形成病、炎症、 动脉粥样硬化病和纤维增殖病的凝血酶受体拮抗剂的其它实例和这 些化合物的合成。

已确认的一种凝血酶受体拮抗剂是由具有化合物11的结构的 himbacine衍生成的口服生物有效(bioavailable)化合物：

这种和类似的himbacine类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公 开在美国专利No.6,063,847和美国公开No.2003/0216437中，使用凝 血酶受体拮抗剂的方法公开在美国公开No.2004/0192753中，且特定 himbacine类似物的硫酸氢盐的合成公开在美国公开No. 2004/0176418中，这些文献的公开内容经此引用并入本文。

如上文提到的′324申请中所述，化合物11可以由化合物15通过 根据流程图I用化合物16处理来合成：

流程图I

化合物15又由化合物1在依据共同待审的′324申请中所示的合 成流程的四个步骤中制成，该合成流程经此引用并入本文：

其中R₅和R₆各自独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、 环烷基、芳基、烷芳基、芳烷基和杂芳基。

共同待审的′324申请描述了根据下列流程图II制备化合物16。

流程图II

参照流程图II，L是选自卤素、酯、磺酸酯和磷酸酯的离去基团， R⁹选自具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基，R¹¹选自 具有1至10个碳原子的烷基、芳基杂芳基和芳烷基以及氢。如′324 申请中所述，在化合物16的制备流程图中，化合物36如下转化成化 合物37：首先用碳酸钠处理以释放出吡啶基醇游离碱，随后使该醇反 应以将羟基转化成离去基团(L)，该离去基团可以被亚磷酸酯试剂 置换以形成相应的膦酸酯。相应地，如′324申请中所述，化合物37 优选通过加热醇中间体溶液来制备，该醇中间体溶液是用将羟基官能 团转化成可以被二有机亚磷酸酯化合物置换的离去基团的试剂从化 合物36中分离的。L优选是卤素，优选Cl，并优选通过用卤化试剂， 例如PBr₃、PCl₃、PCl₅和亚硫酰二氯(thionyl chloride)，优选亚硫酰二 氯处理该醇，然后用碳酸钠猝灭反应并将产物萃取到甲苯中来制备。

甲苯萃取物中所含的化合物37通过使化合物37的溶液与二有机 亚磷酸酯在强碱，例如金属烷基，例如烷基锂和金属氨基化物，例如 双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂存在下反应来转化成化合物38。