[发明专利]用于抗炎性和过敏性疾病的新的大环内酯类有效
申请号: | 200780032846.1 | 申请日: | 2007-08-08 |
公开(公告)号: | CN101511855A | 公开(公告)日: | 2009-08-19 |
发明(设计)人: | J·L·克伦贝热;J·德雷耶;S·B·赖内尔特 | 申请(专利权)人: | 巴斯利尔药物股份公司 |
主分类号: | C07H17/08 | 分类号: | C07H17/08;A61K31/7048 |
代理公司: | 北京市中咨律师事务所 | 代理人: | 黄革生;安佩东 |
地址: | 瑞士*** | 国省代码: | 瑞士;CH |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 抗炎性 过敏 性疾病 内酯 | ||
本发明涉及新的大环内酯类化合物、所述化合物作为药物的用途、尤其是用于治疗或预防炎性和过敏性疾病的用途、含有所述化合物的药物组合物以及它们的制备方法。本发明尤其涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯类化合物,所述的活性使得它们可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、变应性湿疹或炎性肠病。
环腺苷酸(cAMP)是细胞中的关键的第二信使。已知增加环状AMP的水平可抑制在各种类型的炎性和免疫细胞中的细胞应答,所述的细胞包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞。cAMP的细胞内浓度通过腺苷酸环化酶和环状核苷酸磷酸二酯酶(PDE)进行调节。PDE是通过将环状核苷酸cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP-特异性酶PDE4是前炎性细胞中占主导地位的酶。已显示了PDE4与炎症性过程有关(参见例如Lipworth B.J.,Lancet(2005)365,167页或Giembycz M.A.,Curr.Opin.Pharmacol.(2005),5,238页)。因此,认为PDE4的抑制剂可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、成人呼吸窘迫综合症和多发性硬化。
文献中公开了为数众多的PDE4抑制剂(参见例如J.O.Odingo,Expert.Opin.Ther.Patents,2005,15(7),773;M.Hendrix,C.Kallus,Methods and Principles in Medicinal Chemistry(2004),22卷(Chemogenomics in Drug Discovery),243-288(Wiley-VCH))。许多已知的PDE4抑制剂表现出剂量限制性副作用诸如呕吐和头痛。
具有稠合到大环内酯环的11,12-位上的5-元内酯环的红霉素衍生物已公开在例如WO 02/16380、WO 03/004509、WO 03/042228、WO 03/072588、WO 03/024986、US 2004/0038915和WO 2005067919中。文献WO02/16380、WO 03/072588、WO 03/024986和US 2004/0038915专门描述了在红霉素骨架的3位上具有羰基的所谓的酮内酯类。WO 03/042228、WO03/004509和WO 2005067919公开了具有11,12内酯环并且在红霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大环内酯类衍生物。然而,这些衍生物在结构上与以下所公开的本发明的化合物不同。
红霉素骨架的9位上的羰基的还原也已经记载在例如Tetrahedron,2003,59,7033页或J.Med.Chem.2003,46,2706页中。
在上述文献中所述的所有大环内酯类化合物用于治疗细菌感染性疾病已被公开。由红霉素衍生的大环内酯类也被报道具有抗炎活性(例如Journal of Antimicrobial Chemotherapy,1998,41,增刊B,37-46)。此外,已知由红霉素衍生的大环内酯类可在炎性细胞中累积。
现已令人惊奇地发现,某些具有稠合到红霉素骨架上的5元内酯环的大环内酯类化合物选择性地抑制PDE4,这是对于该类分子而言到目前为止未曾阐述过的新发现的活性。因此这些大环内酯类可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病。本文所述的分子与目前已知的PDE4抑制剂在结构上不同,因此有可能克服上述的副作用。
因此,本发明涉及式I的大环内酯类化合物:
其中
R1是基团-Y-X-Q;
Y是S、SO或SO2;
X是键或由氢原子和最多9个选自C、N、O和/或S的原子组成的直链基团,其中最多2个原子可以是N并且一个原子可以是O或S,一个碳原子可以以CO基团的形式出现,并且硫原子可以以SO2基团的形式出现,并且两个相邻的C原子可以以-CH=CH-或-C≡C-的形式存在,并且该基团X是未取代的或被-COO-W或-CONH-W所取代;
Q是基团-V-A1-L-A2-W,或者,如果X不代表键的话,其还可以是-NR6R7;
V是二价芳族或杂环基团;
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