[发明专利]使用多元醇来获得利福昔明的稳定的多晶型形式

说明书

发明背景 

医药产品中含有的有效成分能以具有不同的化学物理特性，例如不同的溶解性和化学稳定性的多晶型形式获得。 

对于医药产品，这些特性对于有效成分的体内吸收是关键的，并因此对人或动物施用后的产品功效和安全性是关键的。 

有关这个话题，可获得大量的科学论文。一些论文是例如多沙唑嗪(doxazosin)(Sohn Y.T.等，Arch.Pharm.Res.，2005；28，730-735)；曲尼斯特(tranilast)(Vogt F.G.等，J.Pharm.Sci.，2005，94，651-65)；氯吡格雷(clopidogrel)(Koradia V等，Acta.Pharm.，2004，54(3)，193-204)；塞来昔布(celecoxib)(Chawla G.等，Pharm.Dev.Technol.，2004，9(4)，419-33)；酮咯酸(ketorolac)(Sohn Y.T.等，Arch.Pharm.Res.2004，27(3)，357-60)；氟康唑(fluconazol)(Caira M.R.等，J.Pharm.Sci.，2004，93(3)，601-11)；吡罗昔康(piroxicam)(Vrecer F.等，Int.J.Pharm.，2003，256(1-2)，3-15)；茶碱(theophylline)(Airaksinen S.等，Int.J.Pharm.，2004，276(1-2)，129-41)。 

由于上述原因，负责批准医药产品上市的医药局需要固态的多晶型有效成分的特性和生产一致性(production consistency)的信息；在药物制品的生产阶段和储存的期间，避免多晶型形式的改变是重要的。为了这个目的，从所有可能的多晶型形式中选择那些随时间延长显示最高稳定性的多晶型形式是重要的，就如Rodriguez-Spong B.等在Adv.Drug Deliv.Rev.，2004，56(3)，241-74中描述的那样。 

为了获得更加稳定的多晶型形式，有效成分的盐(saline activeingredients)是常用的，如Adv.Drug Del.Rev.，2006，56，231-334所述。 

利福昔明(rifaximin)是一种抗生素，属于利福平(rifampicin)家族，可以片剂、颗粒剂、经口悬浮剂、和软膏剂获得，在欧洲、美国和许多其他国家销售。 

利福昔明可以Viscomi G.C.等在IT MI2003A 002144，(2003)和US7,045,620B1，(2003)中描述的多晶型形式α、β和γ存在，和以Viscomi G.C.等在EP 1698630(2005)中描述的多晶型形式δ和ε存在。这些多晶型形式非常重要，因为它们可以改变内在溶解作用约10倍，和改变利福昔明的生物利用率约600倍，就如Viscomi等在WO 2005/044823(2004)中所述的那样。这些改变会对产品的功效和安全性具有强的影响。 

而且，从US7045620B1(2003)和EP1698630(2005)中知道，根据获得水或失去水的可能性，利福昔明的多晶型形式可以容易地转变为其他形式。由于湿度和温度条件的变化，这些转变也会发生在固态。例如，环境相对湿度在约50％或50％以上时，α多晶型物转化为β多晶型物。另一例子由ε多晶型物代表，其可通过干燥δ多晶型物获得，如在EP1698630(2005)中所述，并且与δ形式比较，ε形式显示生物利用率降低20倍。 

在生产含利福昔明的医药产品时，不同的利福昔明多晶型形式可以有利地以均质的和纯的产品使用，因为通过使用合适的多晶型形式能调节产品的功效和安全性。 

现有技术允许了解含利福昔明的医药产品的生产条件的重要性，所述生产条件如果没有恰当地控制，会产生利福昔明多晶型形式的不希望有的转变。 

而且，在药学产品生产中使用的工作状况(working phases)和涉及的水的使用，如在湿条件下的粉末粒化、用水作为溶剂的膜包衣过程、干燥，均可改变所选利福昔明的多晶型形式。由于湿度会适时改变多晶型形式，因此利福昔明和含有利福昔明的医药产品在储存中也会出现问题，因此生产过程备受关注。 

如之前所述，从工业观点来看，具有在不依赖于环境湿度的条件下的利福昔明多晶型形式是有利的，以允许水去除而不改变同质多晶现象的生 产。