[发明专利]用于药物组合物的吡咯并嘧啶

说明书

本发明涉及吡咯并嘧啶化合物和包括吡咯并嘧啶化合物的新的药物组 合物。

而且，本发明涉及本发明的吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治 疗可以受抑制Mnk1(Mnk1a或MnK1b)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其进 一步变体的激酶活性影响的疾病的药物组合物中的用途。特别地，本发明涉 及本发明的吡咯并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗代谢疾病的药物组 合物中的用途，所述代谢疾病比如糖尿病、高脂血症和肥胖症、造血功能障 碍和癌症和其继发的并发症及与其相关的病症和炎症。

代谢疾病是由代谢过程异常引起的疾病，其可以是先天性的或获得性 的，先天性的是由遗传的酶异常引起，获得性的是由分泌器官的疾病或者 重要的代谢器官比如肝或胰衰竭引起。

本发明更特别地涉及治疗和/或预防特别是脂质和糖代谢的代谢疾病和 继发的并发症及与其相关的病症。

脂质病症涵盖一组引起血脂和脂蛋白的水平和代谢异常的病症。因此， 高脂血症具有特别的临床意义，因为它们是发展为动脉粥样硬化和继发的血 管病比如冠心病的重要危险因素。

糖尿病定义为一种导致器官损伤和代谢过程异常相关的慢性高血糖症。 根据其病因学，糖尿病被分为几种形式，由胰岛素的绝对(胰岛素分泌缺乏 或减少)或相对缺乏引起。I型糖尿病(IDDM，胰岛素-依赖性糖尿病)通常出 现在20岁以下的青少年中。据推测为自身免疫病因学导致胰岛炎，继而破 坏引起胰岛素合成的胰岛β-细胞。另外，在潜在性自身免疫糖尿病的成年人 中(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467，2001)，β-细胞由于自身免疫攻击而 被破坏。其余胰岛细胞生成的胰岛素的量太低，导致血糖水平升高(高血糖 症)。II型糖尿病通常出现在年长的年龄。首先，其与肝和骨骼肌中胰岛素的 耐受性相关，而且，其与胰岛的不足相关。高血糖水平(以及高血脂水平)依 次会引起β-细胞功能损伤和β-细胞细胞凋亡增加。

糖尿病是一种高致残性疾病，因为今天常见的抗糖尿病剂物不能足够 好地控制血糖水平以完全预防出现高或低血糖水平。超出血糖水平的范围 是有害的，其会引起长期并发症例如视网膜病、肾病、神经病和周围血管 疾病。还有大量的相关病症，比如肥胖症、高血压、心脏病和高脂血症， 患有糖尿病的病人实质上处于危险中。

肥胖症与后续疾病(follow-up diseases)比如心血管疾病、高血压、糖尿 病、高脂血症的危险增加和死亡率增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)和肥胖症 属于“代谢综合征”，其定义为几种疾病之间的联系(也称为X综合征、胰岛 素抵抗综合征或死亡四重奏)。这些疾病通常出现在同一患者中，其为发展 为II型糖尿病和心血管疾病的主要危险因素。已经提出治疗II型糖尿病、 心脏病及其它出现的代谢综合征需要控制脂质水平和葡萄糖水平(参见，例 如Diabetes 48：1836-1841，1999；JAMA 288：2209-2716，2002)。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗和/或 预防糖代谢的代谢疾病及其继发的并发症和病症比如葡萄糖耐量受损、糖 尿病(优选II型糖尿病)、糖尿病并发症比如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节 病、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化(diabetic glomerosclerosis)、 糖尿病性肾病、糖尿病性皮肤病、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障和 糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑病、糖尿病性足综合征、有或没有酮酸 中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病性高渗昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷 (hyperglycemic coma)、糖尿病性酸中毒、糖尿病性酮酸中毒、内毛细血管 肾小球硬化(intracapillary glomerulonephrosis)、基-威综合征、糖尿病性肌萎 缩、糖尿病性自主神经病、糖尿病性单一神经病变、糖尿病性多神经病、 糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病 或糖尿病性肥胖症。