[发明专利]毒蜥外泌肽融合蛋白

说明书

发明领域

本发明涉及包含毒蜥外泌肽-4(exendin-4)和运铁蛋白的融合蛋 白和其用于治疗与升高的葡萄糖血清水平相关的疾病和减轻体重的用 途，所述疾病例如II型糖尿病。本发明的融合蛋白还可以用于治疗其 他已知受益于用毒蜥外泌肽-4和其他GLP-1受体激动剂治疗的疾病， 例如I型糖尿病，充血性心力衰竭，心肌梗死，肠易激综合征，神经 系统疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和亨廷顿病 (Huntington’s disease)，以及非酒精、非脂肪肝肝病。

发明背景

糖尿病指来源于多种病因因素并且由升高的血浆葡萄糖水平或禁 食期间的或口服葡萄糖耐受测试期间施用葡萄糖后的高血糖表征的疾 病过程。通常，存在两种公认的糖尿病形式。对于I型糖尿病，或胰 岛素依赖型糖尿病(IDDM)，患者产生很少的胰岛素或不产生胰岛素 (胰岛素是调节葡萄糖利用的激素)。对于II型糖尿病，或非胰岛素 依赖型糖尿病(NIDDM)，患者通常具有与非糖尿病受试者相比相同或 甚至更高的血浆胰岛素水平。但是，这些患者在主要的胰岛素敏感组 织中对胰岛素对葡萄糖和类脂代谢的刺激效应产生了抗性，所述主要 的胰岛素敏感组织为肌肉，肝和脂肪组织。血浆胰岛素水平虽然升高 但也不足以克服显著的胰岛素抗性，导致高血糖。

持续的或不受控制的高血糖与增加的和提早(premature)的发病 率和死亡率相关。通常，不正常的葡萄糖体内平衡直接和间接地与脂， 脂蛋白和载脂蛋白代谢及其他代谢的改变和血流动力学疾病相关。例 如，患有II型糖尿病的患者具有显著增加的患大血管和微血管并发症 的风险，包括冠心病，中风，外周血管疾病，高血压，肾病和神经疾 病。

通常由与总身体脂肪相关且作为某些疾病风险的测量标准的体重 指数(BMI)，定义肥胖和超重。BMI通过以千克为单位的体重除以以 米为单位的身高的平方进行计算(kg/m²)。通常，超重定义为25-29.9 kg/m²的BMI，肥胖定义为30kg/m²或更高的BMI。参见，例如，National Heart，Lung，and Blood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DC：U.S. Department of Health and Human Services，NIH publication no. 98-4083(1998)。

超重或肥胖的个体具有增加的患小病的风险，例如高血压，血脂 异常，II型(非胰岛素依赖型)糖尿病，胰岛素抗性，葡萄糖不耐性， 高胰岛素血症，冠心病，心绞痛，充血性心力衰竭，中风，胆结石， 胆囊炎，胆石病，痛风，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停和呼吸问题， 胆囊疾病，某些形式的癌症(例如，子宫内膜癌，乳腺癌，前列腺癌， 和结肠癌)和心理障碍(例如忧郁症，进食障碍，扭曲的身体意象 (distorted body image)和低自尊)。肥胖的负面健康结果使其在 美国成为可预防性死亡的第二主因并且在社会上显现出显著的经济和 社会心理的影响。参见McGinnis M，Foege WH.，“Actual Causes of Death in the United States，”JAMA 270：2207-12，1993。

现在，公认肥胖是一种需要治疗以减少其相关的健康风险的慢性 疾病。虽然减少体重是重要的治疗成果，但肥胖控制的主要目的之一 是改善心血管和代谢值，以减少肥胖相关的发病率和死亡率。已经表 明减少5-10％的体重可以充分地改善代谢值，例如血糖、血压和脂质 浓度。因此，相信体重减少5-10％可以降低发病率和死亡率。目前用 于控制肥胖的可获得的处方药通常通过减少饮食脂肪的吸收，如奥利 司他，或通过借助减少摄食和/或增加能量消耗引起能量亏损，如西布 曲明，来减少体重。