[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的[4,5′]联嘧啶-6,4′-二胺衍生物

说明书

发明背景

发明领域

本发明提供了新类型的化合物、包含此类化合物的药物组合物和用此 类化合物治疗或预防与激酶活性异常或失调相关的疾病或障碍、特别是与 FGFR3激酶异常活化相关的疾病或障碍的方法。

背景

蛋白激酶代表了一个蛋白质大家族，其在多种细胞过程的调节和保持 控制细胞功能中起关键作用。列出的部分激酶非限制性地包括：受体酪氨 酸激酶，例如血管内皮生长因子受体2激酶(VEGF-R2＝KDR)、血小板衍 生生长因子受体激酶(PDGF-R)、神经生长因子受体、trkB、Met和成纤维 细胞生长因子受体(FGFR3)；非受体酪氨酸激酶，例如Abl与融合激酶 BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、Bmx和c-src；和丝氨酸/苏氨酸激酶，例如 b-RAF、c-RAF、sgk、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)以及SAPK2α、 SAPK2β和SAPK3。已在许多疾病状态包括良性和恶性增殖性障碍以及由 于免疫和神经系统的异常活化导致的疾病中发现激酶活性异常。

本发明的新的化合物抑制一种或多种蛋白激酶的活性，并因此预期其 可用于激酶相关疾病的治疗。

发明概述

一方面，本发明提供了式I化合物；其N-氧化物衍生物、前药衍生物、 被保护的衍生物、单个异构体及异构体的混合物；和/或这些化合物的可药 用盐和溶剂化物(例如水合物)：

其中：

Y是N且Z是CH或者Z是N且Y是CH；

R₁是C_1-4烷氧基；

R₂选自氰基、C_1-4烷氧基、-C(O)NR₇R₈、-NR₇C(O)R₈、-NR₇S(O)₂R₈、 -S(O)₂NR₇R₈、-NR₇R₈、-C(O)OR₈、-OC(O)R₈、-C(O)NR₇OR₈和饱和的、 不饱和的或部分饱和的包含5-7个选自C、O、N和S的环成员的单环； 其中R₇选自氢和C_1-4烷基；R₈选自氢、C_1-4烷基和C_3-12环烷基，或R₈是 未被取代或被一个或多个选自C₁-C₄-烷基、卤代-C₁-C₄-烷基和(吡咯烷-1- 基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基或4-C₁-C₄-烷基哌嗪-1-基)-C₁-C₄-烷基的基团取 代的苯基；

或当Y是N且Z是CH时，R₁和R₂独立地是H；

R₃选自氢、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基；

R_4a选自卤素和C_1-4烷基；

R_4b选自氢和C_1-4烷基；

R₅选自氢和C_1-4烷基；