[发明专利]唑类核苷和作为RNA和DNA病毒聚合酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及唑类且尤其二嗪类(诸如吡唑和咪唑)、三嗪类和嘌呤类化合物，其可用作诸如(但不限于)流感病毒、汉坦病毒(HTNV)、克里米亚-刚果出血热病毒(CCHF)、裂谷热病毒(Rift Valley Fever virus，RVFV)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、脊髓灰质炎病毒、A型和B型柯萨奇病毒、鼻病毒、艾柯病毒、正痘病毒(天花)、HIV、埃博拉病毒和西尼罗病毒聚合酶且尤其流感病毒以及诸如汉坦病毒、克里米亚-刚果出血热病毒和裂谷热病毒等布尼安科病毒(Bunyaviridae family viruses)的病毒RNA和DNA聚合酶抑制剂。

本发明还涉及包含上述化合物的医药组合物，以及使用所述化合物抑制病毒RNA和DNA聚合酶并治疗患有由各种RNA和DNA病毒引起的疾病和各种癌症的患者的方法。

本发明还涉及一种用于制备本发明的化合物的方法。

背景技术

病毒疾病是世界上引起死亡和经济损失的主要原因之一。在各种病毒疾病中，流感病毒、HIV、HBV和HCV感染较为重要且引起大量死亡。现有一些针对HIV的药物，仅有少量针对HBV的药物且尚无针对HCV的较好药物。丙型肝炎为一种由感染丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒性肝病。全世界约有一亿七千万人患有慢性HCV感染，其中美国约有二百七十万人感染。HCV是肝硬化(引起肝细胞癌的常见原因)的主导原因且在美国，其为肝移植的主导原因。目前，α-干扰素单药疗法和α-干扰素-利巴韦林(ribavirin)组合疗法为唯一批准的针对HCV的治疗。

将需要开发RNA和DNA病毒聚合酶抑制剂。

发明内容

具体来说，本发明涉及由下式表示的化合物：

和

其中A＝C或N，

B＝C或N，

X＝H、C₁-C₆烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH₂、NH-(C₁-C₆烷基、环烷基、芳基或杂环基)；

Z＝H、C₁-C₆烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、OH、NH₂、NH-(C₁-C₆烷基、环烷基、芳基或杂环基)；

E＝(CH₂)_nONHR¹，n为0-6且更通常0-3的整数；

R¹＝芳基或杂环基；

各W、Y、R独立地选自由以下组成的群组：H、C₁-C₆烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、诸如F、Cl、Br和I的卤素、O、OH、O烷基、O芳基、NH₂、NH-(C₁-C₆烷基、环烷基、芳基或杂环基)；

条件是：W、Y和R中至少有一个不为H和NH₂，且其中W和Y一起可为＝O；且

各D独立地为OH、O烷基、O芳基、Fl和H；

其医药学上可接受的盐、其前药和其混合物。

本发明另一方面涉及含有至少一种上述化合物的医药组合物。

本发明另一方面涉及一种通过对患者投与有效抑制RNA病毒聚合酶的量的至少一种上述化合物来抑制患者体内的RNA病毒聚合酶的方法。

本发明另一方面涉及一种治疗感染RNA病毒的患者的方法，其包含对所述患者投与有效量的至少一种上述化合物。

所属领域技术人员将易于从以下实施方式而对本发明的其它目的和优势显而易见，在以下实施方式中将简单地借助于说明预期的最佳模式展示和描述优选实施例。如将意识到，本发明能够具有其它和不同实施例，且在不偏离本发明的情况下，可对各个明显方面的若干细节加以修改。因此，所述描述将实际上视为说明而非限制。

附图说明

图1为说明TA-18为人类腺苷激酶的底物的图。

图2为说明在人类CEM细胞中将TA-18转化成磷酸化代谢物的图。

图3绘示说明利用TA-18治疗引起GTP含量下降的图。

图4为说明利用碘杀结核菌素抑制腺苷激酶活性来抑制人类细胞中的TA-18代谢的图。

图5为说明利用碘杀结核菌素抑制腺苷激酶活性来防止由TA-18引起的GTP含量降低的图。