[发明专利]含季铵化合物的组合物

说明书

本发明涉及含有季铵化合物的药物、眼科或化妆品组合物，较佳为用于眼 睛护理或眼部疾病治疗的眼科乳剂。本发明还涉及包含至少一种季铵化合物作 为阳离子剂的组合物。

季铵化合物是通常用作防腐剂或抗菌剂的有机化合物。例如，苯扎氯铵是 一种属于季铵基的含氮阳离子表面活性剂。苯扎氯铵通常定义为通式为 C₆H₅CH₂N(CH₃)₂RCl的化合物的混合物，其中R是C12-C24烷基。

通常制造商所提供的苯扎氯铵须符合欧洲和/或美国药典，是一种有各种烷 基链长度的n-烷基二甲基苄基氯化铵的混合物。例如，如参考文献8100301U (BAK USP/NF)，FeF化工A/S公司(丹麦)所提供的三种烷基二甲基苄基氯 化铵的混合物，其包括：(1)60-70％的C₁₂-烷基二甲基苄基氯化铵(2)30-40 ％的C₁₄-烷基二甲基苄基氯化铵，和少于5％的C₁₆-烷基二甲基苄基氯化铵。

苯扎氯铵是一种有不同长度烷基链的烷基二甲基苄基氯化铵混合物，其用 作外用眼科产品的防腐剂。苯扎氯铵也有阳离子剂特性，并且在乳剂，尤其是 眼科乳剂中用作阳离子剂。

当有不同长度烷基链的苯扎氯铵混合物在乳剂中使用时，它们可起防腐剂 和阳离子剂的作用。

申请人研究长链季铵化合物，发现烷基链的长度对于季铵化合物的功能很 重要：烷基链长度的作用导致提高或降低季铵化合物的阳离子效力。申请人不 想联受任何理论约束，观察到使用水包油乳剂时，此长链季铵化合物优先集中 于乳剂的油/水界面，结果生成(1)具有较高Zeta电位的乳剂和(2)更稳定的 乳剂。因为季铵被认为不需要或有毒性，因此，本发明的一个目的是提供减少 季铵化合物含量的阳离子组合物。

申请人还观察到，在乳剂中长链烷基季铵化合物，如，相对于C12-烷基链 来说，有C14-C18烷基链的季铵化合物并无更好的杀菌活性，然而它们有更强 的阳离子效力。

此外，本申请人还观察到长链季铵化合物优先出现在乳剂滴的油/水界面， 在水相中较少。实际上季铵化合物可仅以少量存在于水相中，或者没有，导致 乳剂防腐效果失效或者很差，毒性也较少。

因此，本发明的目的之一是提供包含含量减少的苯扎氯铵的稳定阳离子乳 剂，并仍使用所述苯扎氯铵作为阳离子剂的来源或唯一来源，所述乳剂防腐或 不防腐。

本发明另一个目的是提供无毒乳剂，即使它们包括季铵化合物。

本发明乳剂较佳用于眼科。

在本发明的含义中，“阳离子乳剂”是指具有正Zeta电位，最好是zeta电 位高至10毫伏的乳剂；

“烷基”指饱和或不饱和烃链；

“长链烷基”是至少有12个碳原子的烷基部分；

“季铵化合物”是指其中的氮原子由仅仅一个或至少一个至少有12个碳原 子的烷基取代的卤化铵；季铵盐化合物还包括但不限于n-烷基二甲基苄基氯化 铵，也称为苯扎氯铵(以下也称为BAK或ADBAC)；n-烷基二甲基苄基溴化 铵；n-烷基三甲基溴化铵(也称为ATAB)，n-烷基是指至少12碳原子的烷基；

“C14-烷基卤化铵”是指铵基中的氮原子由至少一个烷基取代的卤化铵， 所述烷基至少有14个碳原子。

“BAK C12”是指苯度氯铵(CAS 139-07-1)；

“BAK C14”是指肉豆蔻基苄基二甲基氯化铵(CAS 139-08-2)；

“BAK C16”是指氯化苯基十六甲铵或CKC(CAS 122-18-9)；

“ATAB C12”是指十二烷基三甲基溴化铵(CAS 1119-94-4)；“ATAB C14” 是指十四烷基三甲基溴化铵(Myristil trimethyl ammonium bromide)(CAS 1119-97-7)；“ATAB C16”或“CTAB”是指十六烷基三甲基溴化铵(CAS 57-09-0)，

“MCT”是指中等链的甘油三酸酯；在实验中MCT用Mygliol 812(Sasol， 德国)；

“ND”是指“未确定”。