[发明专利]包括烯胺的旋光拆分的用于制备吡啶并[2,1-a]异喹啉衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，

其中

R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧 基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选被由 低级烷氧基羰基、芳基和杂环基组成的基团取代，并且其药用盐可用于治 疗和/或预防与DPP IV有关的疾病。

式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物公开于PCT国际专利申请WO 2005/000848中。

合成式I化合物的主要任务是引入在吡啶并[2，1-a]异喹啉部分中的手 性中心，其在目前的根据PCT国际申请WO 2005/000848的合成方法中包 括后期的通过手性HPLC的外消旋物分离。然而，这种方法难以在工业规 模上控制。因此，所要解决的问题是发现一种合适的替代方法，该方法允 许在方法的早期获得所需的光学异构体，提供更高的产率，并且该方法可 以在工业规模上进行。

发现，采用如下所述的本发明的方法，可以解决该问题。

除非另外指出，阐明以下定义以举例说明和限定在本说明书中用于描 述本发明的各种术语的含义和范围。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、溴和氯。

术语“烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至20个碳原子的、 优选1至16个碳原子的、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和 脂族烃基。

在本说明书中，术语“低级”用于表示由1至6个、优选1至4个碳原 子组成的基团。

因此，术语“低级烷基”，单独的或与其它基团组合，是指1至6个碳 原子的、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例 为以下基团：如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基、异丁 基、叔-丁基、正-戊基、3-甲基丁基、正-己基、2-乙基丁基等。优选的低 级烷基是甲基和乙基，特别优选甲基。

如本说明书所用的术语“链烯基”表示含2至6个碳原子、优选2至4 个碳原子，并且含一个或两个烯属双键、优选一个烯属双键的未取代的或 取代的烃链基团。其实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)或2-丁 烯基(巴豆基)。

术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″是指 基团R′-O-，其中R′是如上定义的低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基，特别 优选甲氧基。

术语“低级烷氧基羰基”是指基团R’-O-C(O)-，其中R’是如上定义的低 级烷基。

术语“芳基”是指芳族一价单-或多羧酸基，如苯基或萘基，优选苯基， 其可以任选被以下基团独立地单-、二-或三-取代：低级烷基、低级烷氧基、 卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或羟基。

术语“杂环基”是指5-或6-元芳族或饱和的N-杂环基，其可以任选含 有更多的氮或氧原子，如咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吗 啉代、哌嗪子基、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino)，优选吡啶基、噻唑 基或吗啉代。这样的杂环可以任选被以下基团独立地单-、二-或三-取代： 低级烷基、低级烷氧基、卤素、氰基、叠氮基、氨基、二-低级烷基氨基或 羟基。优选的取代基是低级烷基，优选甲基。

术语″药用盐″包括式I化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机 酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、 富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、水杨酸、对-甲苯磺酸等，这些盐对活 体无毒。优选的与酸形成的盐是甲酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐和甲磺酸盐，特别优选盐酸盐。

具体而言，用于制备式I的吡啶并[2，1-a]异喹啉衍生物的方法，

其中R²、R³和R⁴各自独立地选自氢、卤素、羟基、低级烷基、低级 烷氧基和低级链烯基，其中低级烷基、低级烷氧基和低级链烯基可以任选 被选自低级烷氧基羰基、芳基和杂环基的基团取代，

包括步骤a)、b)、c)或d)中的一步或多步，其中

步骤a)包括式II的烯胺