[发明专利]可溶性环氧化物水解酶抑制剂

说明书

相关申请案

本申请案主张2006年9月28日申请的美国临时申请案第60/848,107号的优先权，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及药物化学的领域。本发明提供抑制可溶性环氧化物水解酶(solubleepoxide hydrolase，sEH)的砜化合物，含有所述化合物的医药组合物，制备所述化合物和调配物的方法，和用所述化合物和组合物治疗患者的方法。所述化合物、组合物和方法适用于治疗各种sEH介导的疾病，包括高血压疾病、心血管疾病、发炎性疾病、肺病和糖尿病相关疾病。

背景技术

花生四烯酸酯级联反应是普遍存在的脂质信号转导级联反应，其中花生四烯酸对各种细胞外和/或细胞内信号作出反应而从质膜脂质储备中释放。接着所释放的花生四烯酸可用以充当各种氧化酶的底物，所述氧化酶使花生四烯酸转化为在炎症中起重要作用的信号脂质。干扰产生脂质的路径仍然是用于许多治疗众多发炎性病症的市售药物的重要策略。举例来说，非类固醇消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)通过抑制环加氧酶(COX1和COX2)来干扰花生四烯酸向前列腺素的转化。诸如SINGULAIR^TM的新哮喘药物通过抑制脂肪加氧酶(lipoxygenase，LOX)来干扰花生四烯酸向白三烯的转化。

某些细胞色素P450依赖性酶使花生四烯酸转化为一系列称为环氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid，EET)的环氧化物衍生物。这些EET尤其普遍存在于内皮细胞(构成动脉和血管床的细胞)、肾和肺中。与前列腺素和白三烯路径的许多终产物相比，EET具有各种消炎和抗高血压性质且已知是有效血管扩张剂和血管渗透性的介体。

虽然EET具有有效活体内作用，但EET的环氧化物部分被称为可溶性环氧化物水解酶(sEH)的酶迅速水解为活性较小的二羟基二十碳三烯酸(dihydroxyeicosatrienoicacid，DHET)形式。已发现sEH的抑制显著降低高血压动物的血压(参见例如，余(Yu)等人，循环研究(Circ.Res.)87：992-8(2000)和希那尔(Sinal)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275：40504-10(2000))，以减少前发炎性氧化氮(NO)、细胞因子和脂质介体的产生，且通过增强活体内脂氧素(lipoxin)A₄产生来促进炎症消退(参见施梅尔策(Schmelzer)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Nat′l Acad.Sci.USA)102(28)：9772-7(2005))。

已发现多种小分子化合物抑制sEH和提高EET含量(莫里斯奥(Morisseau)等人，药理学与毒理学年评(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)45：311-33(2005))。能够抑制sEH和其使EET失活的更有效化合物的可用性将非常需要用于治疗各种由炎症和高血压引起或另外由sEH介导的病症。

发明内容

本发明涉及化合物和其医药组合物，其制备，和其用于治疗由可溶性环氧化物水解酶(sEH)介导的疾病的用途。根据本发明的一方面，提供具有式(I)的化合物或其立体异构体或医药学上可接受的盐：

其中：

Q为O或S；

各R¹独立地选自由烷基、氰基、卤基和卤烷基组成的群组；

n为0、1、2或3；

R²选自由烷基，苯基，杂芳基，经取代的杂芳基，经烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、羧基酯、杂环烷基或杂环烷基羰基取代的烷基和经一到三个独立地选自由烷基、卤基、卤烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基和羧基酯组成的群组的取代基取代的苯基组成的群组；

Y选自由C_6-10环烷基、经取代的C_6-10环烷基、C_6-10杂环烷基、经取代的C_6-10杂环烷基和以下基团组成的群组

其中R⁴和R⁸独立地为氢或氟；且