[发明专利]烟碱脱敏剂及选择、测试及使用它们的方法

权利要求书

1.至少一种烟碱脱敏剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预 防或逆转与老化、成瘾、疼痛、肥胖、精神分裂症、癫痫症、躁狂和燥郁 症、焦虑症、阿尔茨海默病、学习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆缺 失、路易体痴呆、注意力缺陷多动症、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合 征、肌萎缩性侧索硬化、炎症、中风和脊髓损伤有关的一种或多种病症或 疾病的药物中的用途，其中所述至少一种烟碱脱敏剂选自下列化合物：

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物进一步包括至少一种 其它活性剂。

3.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐：

4.药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求3所述的化合物或其 药学上可接受的盐；及药学上可接受的载体或赋形剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其进一步包括至少一种其它 活性剂。

6.筛选一种或多种化合物以鉴定一种或多种烟碱脱敏剂的方法，该 方法包括：

确定所述一种或多种化合物中每种对nAChR亚型的结合亲和力；

确定所述一种或多种化合物中每种对所述nAChR亚型的激动剂活 性；

并当所述一种或多种化合物中每种与典型烟碱激动剂同时应用到所 述nAChR亚型时，通过测定所述nAChR亚型受体通道功能的活化而确 定所述一种或多种化合物中每种对所述nAChR亚型的拮抗剂活性，

如果所述化合物：

(1)具有小于约1,000nM的对nAChR亚型的结合亲和力；

(2)具有小于典型烟碱激动剂对所述nAChR亚型的激动剂活性的10％ 的对所述nAChR亚型的激动剂活性；且

(3)当所述化合物与所述典型烟碱激动剂同时应用到所述nAChR亚型 时，具有大于1,000nM的抑制所述nAChR亚型被所述典型激动剂的受体 活化的效力，

则将所述化合物鉴定为烟碱脱敏剂。

7.根据权利要求6所述的方法，其中

如果所述化合物：

(1)具有小于典型烟碱激动剂对nAChR亚型的激动剂活性的10％的对 所述nAChR亚型的激动剂活性；

(2)具有小于约10,000nM的通过脱敏抑制所述nAChR亚型被所述典 型烟碱激动剂的受体活化的效力，其中所述脱敏包括在典型烟碱激动剂应 用到所述nAChR亚型之前，使所述一种或多种化合物中每种与所述 nAChR亚型接触一段时间；

(3)当所述化合物与所述典型烟碱激动剂同时应用到所述nAChR亚型 时，具有大于1,000nM的对所述nAChR亚型被典型烟碱激动剂的受体活 化的抑制；且

(4)所述具有小于10,000nM的通过脱敏抑制所述nAChR亚型被所述 典型烟碱激动剂的受体活化的效力＜所述具有大于1,000nM的抑制所述 nAChR亚型被所述典型烟碱激动剂的受体活化的效力；

则将所述化合物鉴定为烟碱脱敏剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其包括

确定所述一种或多种化合物对所述nAChR亚型的激动剂活性；

在所述脱敏后通过测定所述nAChR亚型受体通道功能的活化，确定 所述一种或多种化合物对所述nAChR亚型的脱敏活性；并

当所述一种或多种化合物中每种与所述典型烟碱激动剂同时应用到 所述nAChR亚型时，通过测定所述nAChR亚型受体通道功能的活化， 确定所述一种或多种化合物中每种对所述nAChR亚型的拮抗剂活性。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述一段时间为从约1秒到约2 小时。

10.根据权利要求6、7或8所述的方法，其中所述典型烟碱激动剂 为乙酰胆碱或烟碱。