[发明专利]烟碱脱敏剂及选择、测试及使用它们的方法

说明书

联邦资助研究

本发明至少部分地在美国政府支持下，在美国国立卫生研究院(NIH) 的DA-06486、DA-12976、DA-17980和DA-13199资助下完成。因此，美 国政府可以享有本发明中的某些权利。

相关申请交叉引用

本申请要求2006年7月18日提交的题目为“Nicotinic Desensitizers and Methods of Selecting，Testing and Using Them(烟碱脱敏剂及选择、测试及使 用它们的方法)”的美国临时申请序列第60/831,471号及2006年8月9日 提交的题目为“Nicotinic Desensitizers and Methods of Selecting，Testing and Using Them(烟碱脱敏剂及选择、测试及使用它们的方法)”的美国临时申 请序列第60/836,406号的优先权。这些临时申请的内容通过引用以它们的 全部内容出于所有目的被合并于本文。

发明领域

本发明涉及烟碱脱敏剂(nicotinic desensitizers)，一种新类别的烟碱乙 酰胆碱受体配体，及选择、测试及使用它们的方法。

发明背景

烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)为受体-偶联离子通道半胱氨酸环超家 族的成员(Karlin，2002；Kellar和Xiao，2007；Lester等人，2004；Sine 和Engel，2006)。该超家族包括，例如，肌肉nAChR、神经元nAChR、 5-羟基色胺3型(5-HT₃)受体、γ-氨基丁酸A型(GABA_A)和GABA_C受体和 甘氨酸受体。神经元nAChR在中枢神经系统(CNS)和外周神经系统(PNS) 的许多区域差别表达(Alkondon和Albuquerque，2004；Kellar等人，1999； Le Novere等人，2002；Lukas等人，1999；Paterson和Nordberg，2000； Skok，2002)。

神经元nAChR是CNS和PNS许多生理功能的基础。在脑中，nAChR 调节主要CNS神经递质的释放，所述主要CNS神经递质包括与觉醒、奖 赏(reward)、情绪和感情、注意力、学习和记忆相关的多巴胺(DA)、去甲 肾上腺素、乙酰胆碱(ACh)、γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸(glutamate)(Dani 和Bertrand，2007；Levin等人，2006；Wonnacott等人，2006)。在PNS 中，神经元nAChR介导事实上所有自主神经中枢、感觉神经中枢和肾上 腺中经ACh提供的快速神经传递(De Biasi，2002；Wang等人，2002)。

在许多病理病症和过程中也涉及这些受体，包括老化、成瘾、疼痛、 肥胖、精神分裂症、癫痫症、躁狂和燥郁症、焦虑症、阿尔茨海默病、学 习缺陷、认知缺陷、注意力缺陷、记忆缺失、路易体痴呆(Lewy Body Dementia)、注意力缺陷多动症、帕金森病、亨廷顿病、图雷特综合征、肌 萎缩性侧索硬化、炎症、中风和脊髓损伤(Gotti和Clementi，2004；Lindstrom， 1997)。

nAChR也介导外源性烟碱配体，如烟碱、山梗碱、六甲铵和梅坎米胺 (mecamylamine)的药理学作用(Daly，2005；Jensen等人，2005)。此外， 这些受体介导烟碱的作用，烟碱是烟草中的添加剂(Laviolette和van der Kooy，2004；Mansvelder和McGehee，2002)及全世界超过10亿人吸烟的 主要原因。