[发明专利]喹啉衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新的喹啉衍生物作为CLK-1抑制剂。更具体地说，本发明涉及新的喹啉衍生物或其可药用盐或前体药物作为CLK-1抑制剂，包括其的药物组合物，以及用于预防和/或治疗从CLK-1抑制中受益的病症或其相关症状的方法。

背景技术

clk-1和CLK-1的作用

clk-1基因编码21kDa线粒体蛋白，其在真核生物当中是保守的，鼠和人序列之间的序列同一性为85％，秀丽隐杆线虫(Caenorhabditiselegans)的同源序列为50％。CLK-1参与泛醌生物合成的最后步骤之一并且负责脱甲氧泛醌(DMQ)的羟基化作用。其中CLK-1是非活性的突变株不合成可检测量的泛醌(Q)，而是积聚DMQ(Miyadera等人，2001)。

Q在细胞中具有许多功能。其牵涉内部线粒体膜、质膜和溶酶体膜的电子传递。其还是若干细胞酶(例如二氢乳清酸脱氢酶，其是核酸生物合成所必需的)和其它蛋白质和复合物如调节代谢性产热的线粒体解偶蛋白(UCP)和调节细胞程序死亡的线粒体渗透性转导孔(MPTP)的辅助因子。

DMQ是可以转运电子的醌类，尽管不如泛醌那么有效。其中已经剔除clk-1同系物(mclk-1)的鼠胚胎也积聚DMQ，并且不能存活。(Levavasseur等人，2001)，但是mclk-1的鼠杂合体显示了增加的生命期表型。在剔除小鼠中CLK-1的转基因表达援救了致命性表型，并允许泛醌的合成(Nakai等人，2004)。有趣地是，在生长迟缓的coq7(酵母clk-1)酵母突变株中秀丽隐杆线虫CLK-1的异源表达具有作用，并援救酵母生长迟缓表型(Ewbank等人，1997)。总之，这些观察表明CLK-1是在被研究有机体中的唯一的DMQ羟化酶，并且没有对于CLK-1活性的功能补偿机制。

在秀丽隐杆线虫中，CLK-1活性的降低也转变为生命期的增加。生命期是在蠕虫生理学中将各种变异整合的积累表型，并且其对环境信号和基因突变是敏感的。因而，延长生命期的条件通常被认为是有益的。例如，有利的修复对损伤的平衡会通过增加生命期而自身表现(Hekimi等人，2001)。

年龄相关病症

年龄相关疾病是指随着年龄的增加发病率和/或患病率增加的疾病。这些疾病包括例如癌，脑血管疾病(卒中)，神经变性疾病，肺炎，呼吸系统疾病，关节炎，心脏病，糖尿病，听力障碍，视力障碍和肾病。

CLK-1活性和年龄相关病症