[发明专利]包含尼索地平的控释固体口服制剂

说明书

本发明要求申请日为2006年8月30日的美国临时专利申请号60/824,043和 申请日为2006年8月30日的美国临时专利申请号60/824,054的优先权。

技术领域

本发明涉及含有钙通道阻滞剂的控释制剂及其使用方法。更特别地，本方法 和组合物涉及含有尼索地平(nisoldipine)的口服剂型，其一天一次治疗高血压和 其它心血管疾病。

背景技术

钙通道阻滞剂是一类异源药物，其通过调节细胞钙通道而防止或减缓钙进入 细胞(Remington，The Science and Practice of pharmacy，Nineteenth Edition，Mack Publishing Company，Eaton，Pa.，p.963(1995)。对钙进入心血管系统的细胞的调节 对于此系统的正常作用具有及其重要的意义。心脏和血管平滑肌细胞具有位于细 胞膜内的钙通道。钙通过这些通道流入启动机电偶联过程，其最终引起肌肉收缩。 调节钙进入心脏和血管平滑肌细胞的能力是治疗心绞痛和高血压中的有力的治疗 方法。同样的，阻挡钙流入心脏组织和传导系统可以为控制某些类型的心律不齐 提供有用的方法。

二氢吡啶钙通道阻滞剂尼索地平是黄色晶体物质，其在水中几乎不溶，但是 在乙醇中可溶。尼索地平包心(coat-core)(作为SULAR由Sciele Pharma，Inc推 向市场)是长效药物制剂，适合于一天施用一次来治疗患有高血压的病人。SULAR是FDA批准的钙通道阻滞剂尼索地平的控释制剂，其应用包心技术，从1995年 起已经市场化用于高血压的治疗。SULAR药片由外层包衣和内层核心组成。包衣 和核心均含有尼索地平；包衣作为慢释制剂，核心作为速释或快释制剂。在患有 轻度至中度高血压的病人的临床试验中，SULAR显示出与其它钙拮抗剂相似的功 效和耐受性，以及与来自各种其它药物类别(包括β-阻滞剂、噻嗪类利尿剂和ACE 抑制剂)的试剂等效的抗高血压功效。SULAR显示出与剂量成比例的药代动力学， 具有大约7-12小时的血浆半衰期，平均T_max为大约6-12小时。来自SULAR的尼 索地平的绝对生物利用度是大约5％。

与β-阻滞剂和噻嗪类利尿剂不同，钙拮抗剂(包括尼索地平包心)不与血清 脂肪谱或血糖控制的临床显著性代谢副作用相关联。尼索地平包心在24小时的剂 量间隔内一直保持恒定的血浆药物浓度和抗高血压功效，因此削弱了交感神经活 性中的间歇性反射增强。此外，尼索地平的高度血管选择性使负性肌力作用最小 化，选择性较低的试剂例如硝苯地平(nifedipine)看观测到所述负性肌力作用 (Plosker，DL and Faulds，D.Drugs，52(2)，232-53(1996))。

虽然已经表明包心技术对于输送钙通道阻滞剂来说是安全的，但是研究表明： 特别是与药物硝苯地平相关，包心系统比其它的药物输送系统具有稍高的副作用 (Defina等人，Ann Pharmacother.31(7-8)：819-822(1997))。包心技术也需要使用 特定的仪器，这些仪器可能很贵。

业界需要一种控释制剂，其提供较低剂量的药物，这可降低生产成本并且可 以消除或减少不想要的副作用，且可以使用常规设备进行制备。

因此，本发明的目标是提供控释制剂及其制备和使用方法，所述制剂提供替 代的可以消除或减少不想要的副作用的药代动力学释放规律，且生产较容易和较 便宜。

本发明的进一步目标为提供钙通道阻滞剂，例如尼索地平的控释制剂，其可 有效治疗心血管疾病特别是高血压，且相对于已知制剂例如SULAR具有优点。

本发明的进一步目标为提供钙通道阻滞剂的控释制剂，其中药物的量为有效 的但是相对于已知制剂例如SULAR来说降低了。

本发明的另一个目标为提供钙通道阻滞剂的控释制剂，其中药物的生物利用 度相对于已知制剂例如SULAR来说升高了。

发明简述