[发明专利]抑制或治疗与细胞内形成蛋白纤维状内含体或聚集体相关的疾病的方法

说明书

相关申请的交叉参考

[0001]本申请要求于2006年7月21日提交的美国申请号60/832,229的优先权利益，其通过引用完全结合于此。

发明背景

发明领域

[0002]本发明涉及抑制细胞内蛋白纤维状内含体或聚集体，和溶解预先形成的细胞内蛋白纤维状内含体或聚集体，和涉及用于抑制或治疗与细胞内形成蛋白纤维状内含体或聚集体相关的疾病的方法和药物组合物。

相关技术描述

[0003]斑形成疾病特征在于在脑中存在淀粉状蛋白斑沉积物以及神经变性。淀粉状蛋白沉积物由聚集成不溶团块的肽形成。在不同疾病中肽的性质是不同的，但是在大部分情形中，所述聚集体具有β-褶皱的折叠结构，并且用刚果红染料染色。除了阿尔茨海默病(AD)，其包括早期发作性阿尔茨海默病、晚期发作阿尔茨海默病和症状发生前阿尔茨海默病，其它以淀粉状蛋白沉积物为特征的疾病是，例如，SAA淀粉样变，遗传学冰岛综合征，多发性骨髓瘤，和朊病毒疾病。在动物中的最常见的朊病毒疾病是绵羊和山羊的痒病和牛的牛海绵状脑病(BSE)(Wilesmith和Wells，1991)。在人类中已经鉴定了4种朊病毒疾病：(i)库鲁病，(ii)克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)，(iii)格-施-沙病(GSS)，和(iv)致命的家族性失眠症(FFI)(Gajdusek，1977；和Tritschler等.1992)。

[0004]朊病毒疾病涉及正常细胞朊病毒蛋白(PrPC)向对应的痒病同种型(PrPSc)的转化。分光镜测量表明，PrPC向痒病同种型(PrPSc)的转化涉及主要的构象转变，暗示朊病毒疾病，同其它淀粉状蛋白生成疾病一样，是蛋白构象紊乱症。从PrPC向PrPSc转变伴随着α-螺旋二级结构的减少(从42％到30％)和β-折叠含量的显著增加(从3％到43％)(Caughey等，1991；和Pan等，1993)。这种重排与异常的生理化学性质相关，包括在非变性去污剂中的不溶性和对蛋白质水解的部分抗性。先前的研究已经表明与人PrP的残基106-126(PrP106-126)同源的合成肽表现出PrPSc的一些致病和生理化学特征(Selvaggini等，1993；Tagliavini等，1993；和Forloni等，1993)。该肽表现出显著的构象多态性，在不同环境中获得不同的二级结构(De Gioia等，1994)。在缓冲溶液中它倾向于采取β-折叠构象，并且聚集成淀粉状蛋白纤维，该淀粉状蛋白纤维部分抵抗蛋白酶消化。最近，抗体3F4及其肽表位(Prp104-113)的复合物的X-射线结晶研究提供了这一柔性区域的结构图，该柔性区域被认为是对于发展朊病毒疾病所必需的构象重排的成分(Kanyo等，1999)。参与折叠-解折叠和/或增溶-聚集过程的序列的种类鉴定可以为斑形成疾病的治疗打开新的方向，其是基于防止聚集和/或诱导解聚集(Silen和Agard，1989；Frenkel等，1998；Horiuchi和Caughey，1999)。

[0005]阿尔茨海默病(AD)是导致老年痴呆的进展性疾病。广义来说，该病分成两类：晚期发作性，其在老年(典型地超过65岁)时发生，和早发作性，其在老年期之前例如在35-60岁就充分发展。在这两种类型的疾病中，病理是相似的，但是在从更早的年龄就开始的病例中，异常倾向于更严重和广泛。该疾病特征在于在脑中的两种类型的损伤，老年斑和神经原纤维缠结。老年斑是跨越多达150mm的无组织嗜中性粒细胞的区域，在中央有细胞外淀粉状蛋白沉积物，通过脑组织切片的显微镜分析可以看到。神经原纤维缠结是tau蛋白的细胞内沉积，其由成对的彼此缠绕的两个细丝组成。

[0006]老年斑的主要组成要素是叫作淀粉状蛋白β(Aβ)或β-淀粉状肽(βAP或βA)的肽。淀粉状蛋白β肽是叫作淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的前体蛋白的39-43个氨基酸的内部片段。在APP蛋白内部的一些突变与阿尔茨海默病的存在相关(Goate等，(1991)，缬氨酸717到异亮氨酸；ChartierHarlan等，(1991)，缬氨酸717到甘氨酸；Murrell等，(1991)，缬氨酸717到到苯丙氨酸；Mullan等，(1992)，双突变，赖氨酸595-甲硫氨酸596变成天冬酰胺595-亮氨酸596)。