[发明专利]苯并咪唑基吡啶基醚的制剂

说明书

发明领域

本发明一般而言涉及苯并咪唑基吡啶基醚化合物的制剂。更具体而言， 本文内容涉及包含{1-甲基-5-[2-(5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基氧 基]-1H-苯并咪唑-2-基}-(4-三氟甲基-苯基)胺、其互变异构体、其可药用盐、 其互变异构体的可药用盐或者它们任何两种或多种的混合物的制剂，以及 制备和使用这类制剂的方法。

发明背景

激酶参与癌症的发展是众所周知的。例如，已知与肿瘤形成有关的激 酶包括Raf丝氨酸/苏氨酸激酶和受体酪氨酸激酶(RTK)。这两种类型的激 酶都是最终使转录因子磷酸化的信号转导通路的一部分。在该通路中，Raf 激酶是Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号模块的一部分，该模块影 响和调控多种细胞功能，例如增殖、分化、生存、癌基因转化和凋亡。

一些Raf激酶抑制剂已被描述为在体外和/或体内试验中具有抑制肿瘤 细胞增殖的效力(参见例如美国专利号6,391,636、6,358,932、6,037,136、 5,717,100、6,458,813、6,204,467和6,268,391)。其它专利和专利申请提示 了Raf激酶抑制剂在治疗白血病(参见例如美国专利号6,268,391和 6,204,467，以及已公布的美国专利申请号20020137774；20020082192； 20010016194；和20010006975)或治疗乳腺癌(参见例如美国专利号 6,358,932；5,717,100；6,458,813；6,268,391；和6,204,467，以及已公布的 美国专利申请号20010014679)中的用途。在早期的临床试验中，也能抑制 B-Raf的Raf-1激酶抑制剂已经显示出作为癌症治疗的治疗剂的希望 (Crump，Current Pharmaceutical Design 8：2243-2248(2002)；Sebastien等 人，Current Pharmaceutical Design 8：2249-2253(2002))。

受体酪氨酸激酶(RTK)，例如血管内皮生长因子受体(VEGFR)，是调 控发育细胞的生长和分化、重塑以及成人组织再生的跨膜多肽。Mustonen， T.等人，J.Cell Biology 729：895-898(1995)；van der Geer，P.等人，Ann Rev. Cell Biol.10：251-337(1994)。VEGF及VEGF亚家族的成员能够诱导血管 通透性和内皮细胞迁移和增殖以及诱导血管发生。Ferrara，N.等人， Endocrinol.Rev.18：4-25(1997)；Connolly，D.等人，J.Biol.Chem.264： 20017-20024(1989)；Connolly，D.等人，J.Clin.Invest.84：1470-1478 (1989)；Leung，D.等人，Science 246：1306-1309(1989)；Plouet，J.等人， EMBO J 8：3801-3806(1989)。

血管发生是在组织中新血管藉此形成的过程，对于癌细胞的生长而言 十分关键。在癌症中，一旦癌细胞团达到某一尺寸，即直径约1-2mm时， 由于扩散作用不足以为癌细胞供应足够的氧和营养，癌细胞必须发育出血 管供应，以使肿瘤能生长得更大。因此，通过抑制参与血管发生的激酶来 抑制血管发生被期望用于停止癌细胞的生长。

一类抑制血管发生、抑制肿瘤生长、治疗癌症、调节细胞周期停滞和/ 或抑制激酶例如Ras、Raf、突变的B-Raf、VEGFR2(EDR、Flk-1)、FGFR2/3、 c-Kit、PDGFRβ、CSF-1R的化合物是这类称为苯并咪唑基吡啶基醚的化 合物。合成和使用多种苯并咪唑基吡啶基醚化合物的方法已经在下述文献 中公开：WO 2003/082272和WO 2005/032458，以及2005年8月30日提 交的美国临时专利申请号60/712,539；2005年10月27日提交的60/731,591； 2006年2月17日提交的60/774,684；和2005年8月30日提交的60/713,108， 它们的全部内容引入本文作为参考，用于所有目的。尽管苯并咪唑基吡啶 基醚显示出了很好的生物学活性，但是由于这些化合物在生理pH下水溶 性低，配制这类化合物的制剂依然存在挑战。

发明简述