[发明专利]包含尼罗替尼或其盐的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含式I的治疗性化合物(参见下文)、例如尼罗替尼(nilotinib)。该药物组合物可以通过用于制备颗粒的湿法制粒方法制备，随后将颗粒填充至胶囊中。

发明背景

尼罗替尼是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。尼罗替尼的特别有用的盐是尼罗替尼盐酸盐一水合物。这些治疗性化合物具有Bcr-Abl的蛋白酪氨酸激酶(TK)活性抑制剂的作用。可以用该治疗性化合物治疗的病症的实例包括但不限于慢性粒细胞白血病和胃肠道基质肿瘤。

需要将尼罗替尼和下文公开的其它治疗性化合物配制为药物组合物，特别是固体口服剂型，以便可以将化合物的治疗性益处传递给需要的患者。本文提出了解决该需要的挑战是该治疗性化合物的物理化学性质。尼罗替尼及其盐是水溶性差的化合物并且很难配制和传递(即当口服摄入后使其生物可利用)。本发明的目的是提供通过制备患者可以摄入的固体口服剂型形式的药物组合物的示例性解决方法。

发明概述

本发明提供了新的药物组合物，该药物组合物包含式I的治疗性化合物、例如尼罗替尼或其盐。药物组合物是固体口服剂型、特别是胶囊剂形式。胶囊剂用与外相混合的治疗性化合物的颗粒填充，所述的外相包含至少一种可药用赋形剂。制备颗粒的特别有用的方法是湿法制粒方法。治疗性化合物和任何可药用赋形剂(例如表面活性剂)与纯化水(或有机溶剂)润湿成团，随后干燥以形成颗粒。特别有用的表面活性剂的实例是泊洛沙姆、例如泊洛沙姆188。已经发现表面活性剂的应用使其它赋形剂(例如润滑剂)的浓度降低。

在本发明另一个示例性实施方案中，制备颗粒的湿法制粒方法包括以下步骤：a)形成治疗性化合物(例如尼罗替尼或其盐)和至少一种可药用赋形剂的粉末混合物；b)在搅拌下将制粒液体加入至粉末混合物中以形成湿团块；c)将湿团块制粒以形成湿颗粒并且d)将湿颗粒干燥。

发明详述

本发明涉及包含治疗性化合物的药物组合物。该药物组合物可以通过将治疗性化合物与制粒液体进行湿法制粒以形成颗粒或颗粒混合物而制备。颗粒或颗粒混合可以随后包囊于硬明胶胶囊中、压制成片剂或填充至小药囊中以形成固体口服剂型。

本文所用的术语“治疗性化合物”指的是式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物以及该化合物的N-氧化物和可药用盐：

其中

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰基氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂代表氢、任选被一个或多个相同的或不同的基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，在每种情况中该基团是未取代的或者是单-或多取代的；

并且R₃代表羟基、低级烷氧基、酰基氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子以及0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，在每种情况中该基团是未取代的或者是单-或多取代的；

或者其中R₁和R₂一起代表具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被以下基团单-或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具有4或5个碳原子的苯亚烷基；具有一个氧原子和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有一个氮原子和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮原子是未取代的或者被以下基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

R₄代表氢、低级烷基或卤素。

该治疗性化合物适于制备用于治疗激酶依赖性疾病、特别是Bcr-Abl和Tie-2激酶依赖性疾病、例如作为治疗一种或多种增殖性疾病的药物的药物组合物。

在“治疗性化合物”的定义中，前缀“低级”指的是具有至多并且包括最大值7、特别是至多并且包括最大值4个碳原子的基团，所述基团是直链的或者是具有一个或多个分支的支链的。