[发明专利]用于癌症治疗的ZD6474和贝伐单抗的组合

说明书

本发明涉及用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中 产生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的方法，尤其是治疗癌症，特 别是涉及实体瘤的癌症的方法，所述方法包括联合施用ZD6474和贝伐 单抗(bevacizumab)；涉及包含ZD6474和贝伐单抗的药物组合物；涉及 在通过疗法治疗人和动物体的方法中使用的包含ZD6474和贝伐单抗的 组合产品；涉及包含ZD6474和贝伐单抗的试剂盒；涉及ZD6474和贝 伐单抗在制备用于在任选正在用电离辐射治疗的温血动物例如人中产 生抗血管生成和/或血管通透性降低效果的药物中的应用。

正常的血管生成在很多过程包括胚胎发育、伤口愈合以及涉及到女 性生殖功能的多种组成中起到重要作用。不合需要的或病态的血管生成 与疾病状态相关，所述疾病状态包括糖尿病性视网膜病、牛皮癣、癌、 类风湿性关节炎、粉瘤、卡波济氏肉瘤(kaposi’s Sarcoma)和血管瘤 (Fan等人，1995，Trends Pharmacol.Sci.16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicine 1：27-31)。血管通透性的改变被认为在正常和病理生理过程中 都起作用(Cullinan-Bove等人，1993，Endocrinology 133：829-837；Senger 等人，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12：303-324)。已经鉴定了具 有体外内皮细胞生长促进活性的几种多肽，包括酸性和碱性成纤维细胞 生长因子(aFGF&bFGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。通过它的受体的 有限的表达，相比FGF的表达，VEGF的生长因子活性相对特异性作用 于内皮细胞。最近有证据表明VEGF是一种正常和病理状态下血管生成 (Jakeman等人，1993，Endocrinology，133：848-859；Kolch等人，1995， Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155)以及血管通透性 (Connolly等人，1989，J.Biol.Chem.264：20017-20024)的很重要的刺激 物。通过抗体与VEGF螯合来拮抗VEGF的作用可以抑制肿瘤生长(Kim 等人，1993，Nature 362：841-844)。

受体酪氨酸激酶(RTK)在传送生化信号通过细胞的质膜方面有重要 作用。这些跨膜分子特征性包括细胞外配体结合区域，后者通过细胞质 膜的片段连接到细胞内酪氨酸激酶区域。配体与受体结合导致受体相关 的酪氨酸激酶活性激活，引起受体和其它细胞内分子上的酪氨酸残基的 磷酸化。酪氨酸磷酸化的这些变化启动信号传导，这引起多种的细胞反 应。到目前为止，至少十九种由氨基酸序列同源性定义的区别的RTK 亚科已被鉴定出来。目前这些亚科中有一种包含fms-样酪氨酸激酶受 体，Flt-1(也被称为VEGFR-1)，含有激酶插入区域的受体，KDR(也 被称为VEGFR-2或Flk-1)，和另一种fms-样酪氨酸激酶受体Flt-4。 这些相关的RTK中的两种，Flt-1和KDR，表现为以高亲和力结合VEGF (De Vries等人，1992，Science 255：989-991；Terman等人，1992，Biochem. Biophys.Res.Comm.1992，187：1579-1586)。VEGF和这些在异源细胞中 表达的受体的结合，与细胞蛋白和钙离子流动的酪氨酸磷酸化状态相 关。