[发明专利]结晶埃罗替尼

说明书

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2006年7月28日提交的 的美国临时专利申请序列号60/820,714的优先权，将其全部内容以 引用方式结合于本文。

背景技术

本发明涉及结晶埃罗替尼(特罗凯，erlotinib)，包括无水形 式和水合形式，制备它们的方法，其药物组合物以及它们在制备医 学上使用(优选用于治疗癌症)的埃罗替尼或埃罗替尼的药用盐中 的应用。

埃罗替尼，化学上为化学式1的[6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-喹唑 啉-4-基]-(3-乙炔基苯基)胺

是一种抑制人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物，所述酶还 称作EGFR-TK，它对于恶性细胞的生长很关键。EGFR过度表达伴 随疾病进展，以及减少的存活。埃罗替尼是通过阻断EGFR-TK的 酪氨酸激酶活性而起作用，导致信号通路的抑制，以及恶性肿瘤的 减少的生长。因此埃罗替尼可用于治疗增生性病症如人类的癌症。 埃罗替尼是作为其盐酸盐并以这样的商标名如TARCEV (OSI Pharmaceuticals，Inc.)加以销售，用于治疗某些肺癌和胰癌。

WO 96/30347和US 5,747,498教导了用于治疗过度增生性疾病 如癌症的喹唑啉衍生物。实施例20说明了埃罗替尼游离碱的形成 以及其后转化成盐酸盐。在转化成盐以前，对包含埃罗替尼的有机 相进行浓缩并在硅石上快速柱色谱分析(闪蒸柱色谱分析)残留物， 以获得作为浅黄色固体的游离碱。然后将该固体溶解在溶剂中并与 HCl反应以形成盐酸盐。关于固体埃罗替尼是否为晶体则没有报道。

欧洲专利申请EP 1044969披露了用于制备埃罗替尼、其盐以 及有关化合物的方法。几个实施例制备盐酸盐(参见实施例4、7 以及9-11)并且几个实施例制备甲磺酸盐(mesylate salt)(参见实 施例8和12)。在实施例中未提及形成固体埃罗替尼游离碱。相反 地，通过沉淀埃罗替尼盐来获得固体形式。

几个专利出版物披露了存在埃罗替尼盐的多晶型形式 (polymorphic form)。例如，WO 01/34574披露了存在盐酸埃罗替 尼(埃罗替尼盐酸盐，erlotinib hydrochloride)的两种多晶型形式， 其称为形式A和B。形式B在热力学上比形式A更稳定。最近， WO 2004/072049披露了存在埃罗替尼盐酸盐的另一种多晶型物， 称为形式E，其被认为具有和形式B类似的稳定性但具有更高的溶 解度。WO 99/55683中披露了与盐酸盐相比具有增强的溶解性的埃 罗替尼的甲磺酸盐，以及其制备。无水甲磺酸埃罗替尼存在三种不 同的多晶型形式，称为形式A、B和C。此外，披露了甲磺酸埃罗 替尼的一水合物以及其在制备无水甲磺酸盐形式中的应用。

虽然已研究了埃罗替尼的结晶盐，但有利的是能够提供固体、 结晶形式的埃罗替尼。

发明内容

本发明是基于以下发现，即埃罗替尼游离碱可以形成为结晶固 体物质，并且更特别地，基于三种特定结晶形式的发现。因此，本 发明的第一个方面涉及结晶埃罗替尼游离碱，其基本上是形式I、 形式II、或形式III。结晶埃罗替尼可以是无水晶体或水合晶体。结 晶埃罗替尼可以是适合于制备药物剂型的稳定的固体物质，因此也 可用于治疗过度增生性疾病如癌症。可替换地，结晶埃罗替尼可用 于形成埃罗替尼的盐。例如，根据本发明的结晶埃罗替尼游离碱可 以从溶液析出，然后转化成药用盐如上述盐酸盐或甲烷磺酸盐(甲 磺酸盐)。结晶游离碱的形成可以提供用于纯化埃罗替尼或埃罗替 尼盐的有用途径。

附图说明

图1A是埃罗替尼游离碱形式II的代表性XRPD图。

图1B是埃罗替尼游离碱形式II的代表性DSC谱。

图1C是埃罗替尼游离碱形式II的代表性FT-IR谱。

图2A是埃罗替尼一水合物形式I的代表性XRPD图。

图2B是埃罗替尼一水合物形式I的代表性DSC谱。

图2C是埃罗替尼一水合物形式I的代表性FT-IR谱。

图3A是埃罗替尼一水合物形式III的代表性XRPD图。

图3B是埃罗替尼一水合物形式III的代表性DSC谱。

图3C是埃罗替尼一水合物形式III的代表性FT-IR谱。

图4是比较例的产物的XRPD图。

按照以下设置来记录XRPD图：