[发明专利]2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)-苯甲酰胺及其盐的制备方法

说明书

技术领域

[0001]本发明涉及制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺(国际非专有名称-“氟卡胺(Flecainide)”)及其盐，特别是其药学可接受盐的改进方法。

背景技术

[0002]氟卡胺碱、其药学可接受盐，特别是其盐酸盐形式(hydrochloride form)，在US-A-3900481中有一般性的说明。

[0003]如US-A-4005209所述，氟卡胺在人类治疗中用作抗心率不齐剂的活性成分。

[0004]现有技术有许多合成该化合物的方法的记载，例如：

[0005]US-B-4024175描述了从1，4-二溴代苯起始制备氟卡胺，其通过与三氟乙氧基化合物和乙酰化剂的反应转化为2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮，其随后得到氟卡胺。

[0006]GB-A-2045760中公开了一种从2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸起始制备氟卡胺的方法。2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸通过多步法制备，包括通过每摩尔二溴苯与8当量2，2，2-三氟乙醇的反应，将1，4-二溴苯转化为1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯，然后乙酰化1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯以形成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮。随后将2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯乙酮氧化为相应的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。

[0007]随后，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸在一步中转化成其酰氯，并与2-(氨基甲基)哌啶反应以形成氟卡胺。或者，酰氯可以与2-(氨基甲基)吡啶反应，然后将吡啶环催化氢化，以形成氟卡胺。

[0008]使用1，4-二溴苯形成1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的缺点在于，该方法需要8当量2，2，2-三氟乙醇的反应而理论上只需要2当量。然而，使用的2，2，2-三氟乙醇少于8当量会导致向1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的转化不完全，使起始原料和1-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯成为主要杂质。

[0009]一步法的另一个缺点在于，酰氯非选择性地与2-(氨基甲基)哌啶的两个氮原子反应，导致形成两个酰化异构体的混合物。这是在现在商业上优选通过吡啶中间体的两步法的主要原因。另一个缺点是由于酰氯中间体是液体，其不能长期保存而必须在其制备后立刻使用。

[0010]用于获得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的多步法还有其它缺点。

[0011]2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸也可以从1-溴-4-氟苯(参见WO-A-02066413)或从2-溴-5-氯苯甲酸(参见WO-A-9902498)制备。

[0012]为了从2-溴-5-氯苯甲酸制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，使用氢化钠结合N，N-二甲基甲酰胺。然而，已知使用氢化钠结合N，N-二甲基甲酰胺可导致爆炸(参见BUCKLEY，J..“Report on thermal reaction(热反应报告)”，“Chem.Eng.News”出版，1982，vol.60，no.28，p.5.，POND，DAVID，“Sodium hydride and DMF(氢化钠和DMF)”，“Chem.Eng.News”出版，1982，vol.60，no.37，p.5，43)。这是WO-A-9902498公开的方法的主要缺点。此外，使用1-溴-4-氟苯作为起始原料相对昂贵。

[0013]WO-A-02066413中公开的方法是多步法，包括获得2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯基乙醛酸烷基酯作为中间产物，其被氧化以形成2，5-双(2，2，2-三氟-乙氧基)苯甲酸。然而，此方法由于高成本仅具有有限的商业应用。

[0014]WO-A-9902498中公开的方法从2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸的氰基甲酯起始，其选择性地与2-(氨基甲基)哌啶反应以提供氟卡胺。

[0015]WO-A-02066413中公开的方法从2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯起始，其转化为2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰氯，然后与2，2，2-三氟乙醇在合适碱的存在下反应以产生2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯。最后，2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯与2-(氨基甲基)吡啶反应以形成2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶基苯甲酰胺，其随后还原以形成氟卡胺。