[发明专利]磺酰胺衍生物

说明书

本发明涉及可以用作FBPase抑制剂的新型磺酰胺衍生物。

本发明具体涉及式(I)化合物，

其中

L是-CH₂-，-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-S-，-S-S-，亚环烷基或亚苯 基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代；

R¹和R²彼此独立地为

a)苯基，所述的苯基在相对于SO₂部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素， 低级-烷基，环烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低 级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基， 卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，杂 环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代- 低级-烷氧基，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环， 并且两个取代基在一起是-(CH₂)_2-4-；或

b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独 立地选自：卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷 氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低 级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，杂环基，杂 环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷 氧基；

m是2，3或4；

n是2，3或4；或者，如果L是亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可 以任选被卤素取代，m和n也可以是1；

及其药用盐或酯，并且其中所述的化合物不是N，N′-[二硫代双(乙烷 -2，1-二基-亚氨基羰基)]双(3，4-二甲基苯磺酰胺)。

本发明涉及作为果糖-1，6-二磷酸酶(FB Pase)抑制剂的新型化合物，所 述的果糖-1，6-二磷酸酶(FB Pase)是一种糖质新生的限速酶，所述的糖质新 生是由AMP变构调节的，并且负责果糖-1，6-二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水 解。本发明的化合物代表新型FBPase AMP位抑制剂和具有适宜于人和兽 医学的有价值药理性质。

作为FBPase的抑制剂和产生可逆地转化为葡萄糖-6-磷酸酯的果糖-6- 磷酸酯的抑制剂，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一种表示用于各种基本代谢途 径的共同前体的代谢物，从而产生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷， NADPH等，本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防 止相关的大量不同指示。

作为FBPase的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾 脏或肠中的糖质新生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出用 于治疗和/或预防葡萄糖体内稳态的病症，如糖尿病，特别是II型和I型糖尿 病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，并且 用于防止代谢综合征(MetS，也称作综合征X或胰岛素抗性综合征)病症的 发展，所述病症的最重要成分是胰岛素抗性(有或没有IGT)，肥胖，异常脂 肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。如此，本发明的化合物被指示 用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动 脉粥样硬化病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括 视网膜病，白内障，盲和肾病，神经病(周围神经病和交感神经病症)，糖 尿病性坏死，传染或抑郁，等。

此外，作为导致能够增加ATP糖酵解生产的果糖-1，6-二磷酸酯的累积 的FBPase抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作 用，并且可以用于防止局部缺血-诱导的组织损坏。因此，本发明的化合物 可以被用于组织损害的急性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如 外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中风，镰状细胞病等，并且进一步在 心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方面，在改善红血球和 肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。这样，本发明 的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化 (atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些过量糖原贮积症如麦卡德尔病 (GSD-V型)及其它疾病。