[发明专利]制备美托咪啶及其盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及改进的、高效制备盐酸(±)-5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑(国际非专有名称“美托咪啶(medetomidine)”)及其盐，特别是药学可接受盐的方法。

背景技术

具有下式(I)的盐酸(±)-5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑是合成的α-2-肾上腺素受体激动剂，其具有镇静和止痛功能。

US 4544664公开了制备盐酸(±)-5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的主要的多步方法(leading multi-step process)。该方法从2，3-二甲基溴化镁开始，其由镁和2，3-二甲基溴苯制备，而在单独的步骤中，将该格氏试剂加入到4-咪唑羧酸甲酯中。在钯碳催化剂的存在下，该中间体于盐酸中被氢化。

GB 2069481公开了通过中间体4-[(2′，3′-二甲基苯基)-乙基]-N-乙酰咪唑或4-[(2′，3′-二甲基苯基)-乙基]-N-苄基咪唑制备盐酸5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。在其中所述的方法中，乙酰基和苄基用作中间产物的保护基团，用于增加产物的产率。

在该专利描述的另一方法中，N-(三甲基甲硅烷基)咪唑用作起始原料，其与四氯化钛在干燥氯仿中反应。在该情况下，三甲基甲硅烷基用作保护基团。其中还提到使用苄基作为保护基团。

上述现有技术文献中所述的方法的主要缺点在于，获得美托咪啶的产率低。

发明内容

技术问题

本发明要解决的技术问题制备产率比从前高的(±)-5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑及其盐，特别是其药学可接受盐。

技术方案

令人惊讶地发现可以通过使用4-碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑或其衍生物(I)作为起始原料，解决上述问题， 其中R₁是卤素，优选碘或溴，且R₂是合适的保护基团，优选三苯基甲基、苄基或三甲基甲硅烷基，(I)与2，3-二甲基苯甲醛(II)反应，

从而制得(2，3-二甲基苯基)-(3-三苯基甲基-3H-咪唑-4-基)甲醇(III)：

其中R₂如上所定义(步骤a)。

其后，用氧化剂，优选锰(IV)氧化物，将(2，3-二甲基苯基)-(3-三苯基甲基-3H-咪唑-4-基)甲醇(III)氧化，以得到(2，3-二甲基苯基)-(3-三苯基甲基-3H-咪唑-4-基)甲酮(IV)：

其中R₂如上所定义(步骤b)。

在下一步中，通过格氏反应形成式(V)的化合物，其中上述式(IV)的化合物与化学式R₃MgHal的化合物反应，其中R₃是烷基且Hal是卤素： 其中R₂如上所定义(步骤c)。

保护基团的去除可以以不同的方式进行，其取决于具体的保护基团。其后将式(V)的化合物用合适的酸溶液处理，优选用盐酸溶液处理，获得5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙烯基]-1H-咪唑(VI)(步骤d)；

最后，式(VI)的化合物在合适的酸溶液中(优选在盐酸介质中)在合适的催化剂(优选钯碳或拉尼镍(Raney nickel))存在下氢化(步骤e)，并且在盐酸5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑水合物(VII)结晶后，获得所需产物(VIII)(步骤f)： 

这些化合物的药学可接受盐也在本发明的范围内。

式(VIII)的化合物可以与有机酸和无机酸反应。由此，它们可以形成很多有用的酸加成盐，例如氯化物、溴化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磺酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐等。

有益效果

制备盐酸(±)-5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑及其它盐、特别是其药学可接受盐的方法的优点在于，上述新的制备条件增加了产物的产率。

通过使用4-碘-1-三苯基甲基-1H-咪唑或其衍生物作为起始原料，并且通过将方法步骤增加到6步代替US 4544664中所述的4步，意外地能够获得产率实质上更高的盐酸(±)-5-[1-(2，3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑及其盐，特别是其药学可接受盐。