[发明专利]卡培他滨儿科片剂

说明书

本发明涉及一种新的快速崩解的药物剂型，所述剂型具有作为活性成分的5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)。所述新剂型适合于任何患者，且特别适合于有吞咽固体口服剂型困难的患者，包括儿科和老年人群。

卡培他滨是一种具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。它是口服施用的以下的全身性前药：5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)，一种抗肿瘤药剂。卡培他滨由罗氏(Roche)实验室以Xeloda商标名在美国上市。卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷且具有下列结构式：

卡培他滨在美国专利(包括美国专利号4,966,891和5,472,949)和于2005年4月1日提交的USSN 60/667,509中覆盖。用于生产卡培他滨的改进方法在下列中教导：美国专利号5,453,497和5,476,932，和于2003年12月22日提交的申请USSN 60/532,266。根据需要，将前述的任一或所有专利和申请通过参考结合于此。

在美国，目前批准卡培他滨用于治疗结肠癌和乳腺癌。目前在那些适应证中批准/推荐的卡培他滨剂量是1250mg/m²，每天口服施用两次(相当于每天总剂量为2500mg/m²)达14天，然后是7天休息时期，作为3-周的周期，只要需要就一直提供。见批准的药品说明书。典型地平均治疗持续时间为3至6个3-周周期。目前批准的单位剂型是含150mg卡培他滨的浅桃色薄膜包衣片剂和含500mg卡培他滨的桃色薄膜包衣片剂。

目前市场上的卡培他滨片剂(Xeloda罗氏)典型地需要约7-12分钟以在水中崩解(USP崩解测试)，这取决于片剂的尺寸。目前用于这些片剂的常规赋形剂，如乳糖和交联羧甲基纤维素钠，它们本身不能克服所述片剂中卡培他滨的粘结性。最终结果是上市的片剂通过表面腐蚀慢慢崩解，由此在向吞咽-受损的患者口服施用前在水里不是非常易于快速分散或崩解。

因此，目前上市的卡培他滨片剂对于由儿科和老年人群以及有吞咽障碍和堵塞的患者吞咽可能有困难。

因此，快速崩解片剂，如具有快速崩解基质的片剂，以及更优选地快速崩解的增香片剂，对于弥补前述在口服施用前在水里缓慢的片剂腐蚀的困难是理想的。

本发明提供一种快速崩解药物剂型，用于口服施用5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)-羰基]-胞苷(卡培他滨)，所述剂型适用于对有吞咽固体口服剂型困难的患者给药。

本发明提供了一种适于口服给药的快速崩解的薄膜包衣卡培他滨药物剂型。优选地，所述片剂在37℃水中在少于约2分钟内崩解(USP崩解测试)，更优选地，在少于约1分钟内崩解(USP崩解测试)，且具有约8-13scu(strong Cobb-Units，scu)的硬度。室温下在水中手动搅拌，片剂在少于或等于约3分钟内崩解。在一个优选实施方案中，基于最终单位剂型的总重量，组合物包含约10％至约50％、更优选约25％至约35％、且最优选30％的卡培他滨，以及每单位剂型约10％至约50％、更优选约20％至约40％、且最优选30％的至少一种崩解剂。

然而，本发明的另一个优选实施方案涉及不含乳糖的片剂组合物，用于不耐受乳糖的个体，这里乳糖由另外的甘露醇替代。

另外，直接可压缩的多羟基醇，如甘露醇，及微晶纤维素是必要的，以保持片剂的强度而不损害片剂的崩解。每单位剂型中，甘露醇的组成构成约2％至约25％、更优选地约4％至约20％、且最优选6％至16％，并且微晶纤维素构成约4％至约30％、更优选地约8％至约25％、且最优选12％至约22％。

优选地，组合物含约50mg至约1500mg，优选地100mg至约750mg，且最优选约125mg至约500mg的卡培他滨。最优选地，每单位剂型组合物含125mg，150mg，175mg，250mg，350mg或500mg卡培他滨。

使用的崩解剂包括，但不限于，交联聚乙烯吡咯烷酮(具有在90％范围内小于15微米的颗粒大小到在90％范围内小于400微米的颗粒大小)，交联羧甲基纤维素钠，淀粉羟乙酸钠，低取代羟丙纤维素，或任何商业上可获得的崩解剂，如Pharmaburst C^TM，在美国专利号7,118,765中公开和要求保护的甘露醇/山梨醇组合，将其通过参考结合于此(可获自SPI Pharma，新塞，特拉华)或它的任意组合。