[发明专利]新颖的5,7-二取代的[1,3]噻唑并[4,5]嘧啶-2(3H)-胺衍生物和它们在治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明公开了新颖的5-取代的7-氨基-[1，3]噻唑并[4，5-d]嘧啶衍生物及其制备方法，含有它们的药物制剂和它们在治疗中的用途。 

背景技术

趋化因子(Chemokines)在各种疾病和病症的免疫和炎性反应中起着重要作用，这些疾病和病症包括哮喘(asthma)、动脉粥样硬化(atherosclerosis)和变应性疾病(allergic diseases)，及自身免疫病变如类风湿性关节炎和多发性硬化症(multiple sclerosis)。这些被分泌出的小分子属于不断增加的8-14kDa蛋白超家族，该家族特征为保守的半胱氨酸基序。目前，趋化因子超家族包括显示出特征性结构基序的四类家族，即C-X-C、C-C和C-X₃-C和XC家族。C-X-C和C-C家族具有序列相似性并且是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入而互相区分的。C-X₃-C家族是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的三个氨基酸插入来与其它两个家族区分的。相反，XC家族的成员缺乏前两个半胱氨酸残基中的一个。 

C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效的化学引诱物和活化剂，为例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。 

C-C趋化因子包括单核细胞、淋巴细胞和嗜中性粒细胞的强效化学引诱物。实例包括人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活性、正常T细胞表达和分泌)、嗜酸细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。 

C-X₃-C趋化因子(亦称为CXXXC趋化分子(fractalkine))是中枢神经系统中的小胶质细胞(microglia)及单核细胞、T细胞、NK细胞和肥大细胞的强效化学引诱物和活化剂。 

研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体亚家族介导的，这些受体中有称为如下的受体：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、 CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和CX3CR1(对于C-X₃-C家族)。由于调节这些受体的药物可用于治疗例如上述提及的那些疾病和病症，因此这些受体代表良好的药物开发目标。 

WO 01/58907公开了某些2-取代的噻唑并嘧啶衍生物，其用作与C-X-C和C-C趋化因子家族相连的受体的拮抗剂，特别是用作CXCR2受体拮抗剂。 

本发明涉及与WO 01/58907中公开的化合物相关的一类化合物，但其结构类型未在WO 01/58907中具体举例说明。当与WO 01/58907中公开的实施例相比时，本发明化合物作为CX₃CR1受体的拮抗剂显示了出人意料的有用性质。 

发明内容

本发明提供了游离碱形式的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或盐的溶剂化物， 

其中： 

R¹表示CH₃或CF₃； 

R²表示卤素、CN或C_1-6烷基； 

R³表示H或CH₃； 

R⁴表示H或CH₃； 

n表示0、1或2。 

在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中n表示1。 

在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R¹表示CH₃。 

在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R²表示卤素或CN。 

在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R²表示F或Cl。 

在本发明的另一实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R²表示CN。