[发明专利]DPP-IV抑制剂的固体柠檬酸盐和酒石酸盐

说明书

相关申请的优先权要求

本申请要求2006年8月30日提交的美国临时申请No.60/841,097的 优先权，该申请的全部内容在此通过引用并入本文。

技术领域

本发明的领域是二肽基肽酶IV的某些选择性抑制剂的新型固体盐 形式。本发明涉及吡咯烷基氨基乙酰基吡咯烷硼酸化合物(一种有效 的选择性DPP-IV抑制剂)的酒石酸盐和柠檬酸盐形式。这些在至少 12个月的期间内保持化学物理稳定性的新型盐是基本上不潮解的固体 且适合配制成药物。

背景技术

二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种属于氨基二肽酶一族(其包括 DPP-VII、DPP-VIII、DPP-IX和成纤维细胞活化蛋白(FAP))的丝 氨酸蛋白酶。催化从蛋白质释放N末端二肽的DPP-IV被认为在葡萄 糖代谢的控制中发挥着作用。体内施用DPP-IV合成抑制剂可防止促 胰岛素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和抑胃肽(GIP)的N末端降 解，导致胰岛素分泌增加和葡萄糖耐受提高。已将取代的氨基乙酰基 吡咯烷硼酸开发为用于治疗血糖控制受损的(如糖尿病和相关病症) 的患者的抑制剂。因此，将这些抑制剂配制成便于使用的固体药物物 质是所期望的。很多药物化合物的游离碱和盐就是这样典型的药物制 剂。然而，一些氨基乙酰基吡咯烷硼酸的游离碱形式是不稳定的固体， 易于吸收空气中潮气。此外，这些游离碱的一些盐同样是不稳定的固 体。

2004年11月15日提交的名称为“Heterocyclic Boronic Acid Compounds”的美国申请No.10/514,575以及2007年3月15日公开 的US 2007/0060547公开了一大类抑制二肽基肽酶-IV的吡咯烷硼酸化 合物。此外，2006年5月1日提交的名称为“Pyrrolidine Compounds and Methods for Selective Inhibition of Dipeptidyl Peptidase-IV”的美 国临时申请No.11/381,085以及2006年11月23日公开的US 2006/0264400公开了更具体种类的选择性抑制DPP-IV的吡咯烷基氨 基乙酰基吡咯烷硼酸化合物。所述发明的一个实施方案表明具有作为 药物的特殊前景。然而，虽然该游离碱化合物作为游离碱是生物有效 的，但其作为固体在贮存时是物理或化学不稳定的。

因此，对在用于治疗其中具有选择性抑制DPP-IV的医学指征的不 良状况(malcondition)的药物制剂中使用的化合物之化学上稳定的盐 形式存在需求。

发明内容

本发明涉及DPP-IV抑制性吡咯烷氨基乙酰基-吡咯烷-2-硼酸(本 文中所定义的式(I)化合物)的物理化学上稳定的有机盐形式。式(1) 化合物的柠檬酸盐和酒石酸盐是基本上不潮解的固体，可在环境条件 下贮存至少12个月而不分解。这些化合物的固体形式适于DPP-IV抑 制剂的处理、配制、贮存和施用，所述DPP-IV抑制剂可用作用于治 疗糖尿病的口服药物。本发明还提供了制备所述盐形式的方法、使用 所述盐形式的方法、包含所述盐形式的药物组合物以及包含所述盐形 式的药物组合。

根据本发明的一个实施方案提供了式(I)的吡咯烷化合物的柠檬 酸盐或酒石酸盐、其环状异构体或其任意水合物或溶剂化物：

其中R²和R³独立地为-OH、-O^-M⁺，其中M⁺为阳离子、含有硼酸 保护基的羟基、或在生理pH下的水溶液中或在生物流体中能被水解为 羟基的基团；或者R²和R³与其所连接的硼原子一起形成能被水解为硼 酸基的环状基团；不对称碳C^a和C^b上的波浪线独立地表示每个不对称 碳的R构型、S构型或两种构型的混合物，从而包括所有的立体异构体 和所有的立体异构体混合物；并且所述酒石酸部分是任何立体构型或其 混合物。

在本发明的一个实施方案中，所述酒石酸部分可以是L-酒石酸、 D-酒石酸、内消旋-酒石酸、或者其任意组合。在另一个实施方案中， 所述酒石酸部分是L-酒石酸。