[发明专利]胰高血糖素受体拮抗剂化合物、包含该化合物的组合物及其使用方法

说明书

背景技术

本发明涉及胰高血糖素受体拮抗剂化合物、包含该化合物的组合 物以及治疗与2型糖尿病及相关状况有关的多种方法。

糖尿病是指由多种病因因素衍生形成的疾病过程，并且可表征 为：在禁食状态或者在口服葡萄糖耐量测试过程中在给予葡萄糖之 后，血浆葡萄糖的水平增高(高血糖)。Frank糖尿病(例如，在禁 食状态下，血液的葡萄糖水平>126mg/dL)与心血管发病率和死亡率 的升高和过早发生有关，并且与多种代谢状况(包括脂质、脂蛋白和 载脂蛋白的代谢的变化)有直接或间接的关系。

患有非胰岛素依赖型糖尿病(2型糖尿病)的患者(大约95％的 糖尿病患者)经常表现出血清脂质(例如胆固醇和甘油三酯)升高， 并且具有差的血脂概况，即，LDL胆固醇水平高而HDL胆固醇水平 低。因此，患有2型糖尿病的患者处于发展成大血管和微血管并发症 (包括冠心病、中风、外周血管疾病、高血压(例如在休息状态下，血 压>130/80mmHg)、肾病、神经病和视网膜病)的危险之中。

与非糖尿病患者相比，患有2型糖尿病的患者特征性地表现出血 浆胰岛素水平升高；在主要的胰岛素敏感性组织(肌肉、肝脏和脂肪 组织)中，这些患者发展成对葡萄糖和脂质代谢所产生的胰岛素刺激 具有抗性。因此，2型糖尿病，至少是在该疾病的自然进程中的早期， 可主要表征为胰岛素抗性而非胰岛素产生减少，从而导致肌肉中葡萄 糖的吸收、氧化和储存不足，脂肪组织中对脂解的抑制不充分，以及 肝脏中过量地产生和分泌葡萄糖。对胰岛素敏感性的降低的净效果是 在血液中循环的胰岛素水平高，但却没有合适地减少血浆中的葡萄糖 (高血糖)。高胰岛素血症是发展成高血压的危险因素，并且还可以 有助于发生血管病。

胰高血糖素起到了主要的调节激素(减轻胰岛素对肝脏糖原异生 的抑制作用)的作用，并且通常在响应于血液葡萄糖水平的降低中由 胰岛α细胞分泌。所述的激素与肝脏细胞中的特异性受体结合，从而 引发糖原分解以及通过cAMP介导的事件而导致糖原异生增加。这些 应答产生了葡萄糖(例如肝葡萄糖的生成)，从而通过防止血糖水平 显著降低来帮助保持正常血糖。除了循环中的胰岛素水平升高以外， 在2型糖尿病中，血浆胰高血糖素的水平升高并且肝糖原生成的速率 增大。

胰高血糖素受体的拮抗剂可用于改善肝脏中的胰岛素应答性，降 低糖原异生和糖原分解的速率，以及降低肝葡萄糖生成的速率，从而 使血浆中的葡萄糖水平降低。

发明概述

一种式I所表示的化合物、或其可药用的盐或溶剂化物，

其中：

环A表示苯基或萘基；

R¹和R²各自表示H，或者选自：卤素，CN，OH，NO₂，CO₂R^a，NR^aR^b， S(O)_pR^a，C_1-10烷基，C_2-10烯基或C_1-10烷氧基，其中C_1-10烷基，C_2-10烯 基和C_1-10烷氧基的烷基和烯基部分任选地被1-5个卤素原子取代，直 至全卤代；并且进一步任选地被选自OH、氧代和C_1-6烷氧基中的1 个基团取代；

p表示0、1或2；

R^a和R^b各自独立地表示H，或者C_1-4烷基，其中所述的C_1-4烷基 任选地被1-5个卤素原子取代直至全卤代；并且进一步任选地被选自 OH、氧代和C_1-6烷氧基中的1个基团取代；

R³表示C_1-6烷基或C_2-6烯基，它们各自任选地被1-5个卤素原子 取代直至全卤代，并且进一步任选地被选自OH、氧代和C_1-6烷氧基 中的1个基团取代；以及

R⁴表示H，或者C_1-4烷基，其中所述的C_1-4烷基任选地被1-3个 卤素原子取代直至全卤代、以及任选地被1个苯基环取代。

发明详述