[发明专利]作为治疗剂的取代芳基吲哚化合物及它们的犬尿氨酸/犬尿胺类代谢物

说明书

技术领域

本发明涉及一族新的取代芳基化合物、含有它们的药物制剂、所述化 合物在制备用于治疗各种疾病的药物中的用途以及治疗这些疾病的方法。

发明背景

本发明涉及用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3β)的新化合物，和/或 NMDA通道活性调节剂，及它们在调节由GSK3β活性和/或NMDA通道 活性介导的生物病况方面的用途，更具体地，涉及这些化合物在治疗如神 经变性疾病、II型糖尿病、癌症和情感障碍的生物病况中的用途。本发明 还涉及利用GSK3β抑制剂和NMDA调节剂治疗神经变性疾病的方法。

GSK3β的同义词包括Tau蛋白激酶I(TPK I)、FA(因子A)激酶、激酶 FA和ATP-柠檬酸裂解酶激酶(ACLK)。GSK3以两种同工型存在，即 GSK3α和GSK3β，并且是脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，原本被鉴定 为磷酸化糖原合酶的酶。然而，现已证明GSK3β在体外磷酸化许多蛋白 质，如糖原合酶、磷酸酶抑制剂1-2、cAMP依赖性蛋白激酶的II型亚 基、磷酸酶-1的G-亚基、ATP-柠檬酸裂解酶、乙酰辅酶A羧化酶、髓磷 脂碱性蛋白、微管相关蛋白、神经丝蛋白、N-CAM细胞粘附分子、神经 生长因子受体、c-Jun转录因子、JunD转录因子、c-Myb转录因子、c-Myc 转录因子、L-Myc转录因子、腺瘤性结肠息肉抑癌蛋白、Tau蛋白和β-连 环蛋白。

GSK3β抑制剂可能起到提高遭受由神经递质谷氨酸诱导的异常高水平 兴奋的神经元的存活的作用(Nonaka，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci USA， 95(3)：2642-7，1998)。谷氨酸诱导的神经元兴奋性中毒还被认为是与急性伤 害相关的神经变性的主要原因，所述急性伤害如脑缺血、外伤性脑损伤和 细菌感染中的。此外，相信过多的谷氨酸信号转导是在如阿尔茨海默病、 亨廷顿病、帕金森病、艾滋病相关性痴呆、肌萎缩侧索硬化(ALS)和多发 性硬化(MS)的疾病中观察到的慢性神经元损伤的原因(Thomas，RJ.，J.Am. Geriatr Soc.，43：1279-89，1995)。

N-甲基-D-天冬氨酸受体对于神经元的可塑性和生存而言非常重要， 但是它们的过度激活产生兴奋性中毒，并且可能加速神经变性。在体外(培 养的大鼠海马或皮层神经元)和在成年小鼠体内刺激NMDAR通过由蛋白 磷酸酶1(PP1)介导的GSK3β中9位丝氨酸残基的脱磷酸化来解除抑制 GSK3β(Szatmari，E.等人，J.Biol.Chem.，280(11)：37526-35，2005)。NMDA 触发的GSK3β激活由含有NR2B亚基的NMDAR介导。这些数据表明在 GSK3β和PP1之间存在反馈回路，它导致GSK3β对PP1的激活的放大。 过度激活NR2B-PP1-GSK3β-PP1回路可能促进由过量NMDA诱导的神经 变性。GSK3β抑制剂可能模仿某些利用GSK3β途径的激素和生长因子如 胰岛素的作用。

认为GSK3β在阿尔茨海默病的发病机制中起重要作用。GSK-3已被 鉴定为磷酸化Tau蛋白的激酶之一，此蛋白是微管相关蛋白，是形成双螺 旋丝(PHF)(阿尔茨海默病的早期特征)的原因。显然，异常的Tau蛋白高 度磷酸化是微管去稳定化和PHF形成的原因。因此，相信GSK-3抑制剂 具有用于治疗这些和其他神经变性病症的潜在用途。事实上，最近已提出 在几种中枢神经系统病症和神经变性疾病中涉及GSK-3活性的失调 (disregulation)，所述病症和疾病包括精神分裂症(Beasley，C.等人，Neurosci Lett.，302(20)：117-20，2001；Kozlovsky，N.等人，Eur.Neuropsychopharmacol， 12：13-25，2002)、中风和阿尔茨海默病(AD)(Bhat，R.V.和Budd，S.L.， Neurosignals，11：251-61，2002；Hernandez，F.等人，J.Neurochem.，83：1529- 33，2002；Lucas，J.J.等人，EMBO J，20：15)：27-39，2001；Mandelkow，E.M.等 人，FEBS Lett.，314(21)：315-21，1992)。