[发明专利]钙受体活性化合物的固体复合物

说明书

相关申请的交叉引用

[0001]本申请要求2006年9月1日提交的美国序列申请号60/841,689的权益，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

[0002]本发明包括钙受体活性化合物固体复合物，制备该固体复合物的方法，包含该固体复合物的速释和控释药物制剂，以及以其治疗的方法。

发明背景

[0003]盐酸西那卡塞(Cinacalcet)的化学名为(R)-N-[1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-胺盐酸盐，并且据报道其具有以下化学结构：

[0004]盐酸西那卡塞是一种钙受体活性化合物，它目前以商品名上市，用于治疗慢性肾疾病患者血液透析时的甲状旁腺功能亢进。Physicians’Desk Reference，60th ed.(2006)，pp.603-605。The dosing of 的给药是根据存在于片剂中的西那卡塞游离碱，(R)-N-[1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-胺的量表示，而不是根据盐酸盐的量表示。见上文。

[0005]西那卡塞是一种微溶于水的固体，并且极易溶于某些有机溶剂，例如甲醇和乙醇。例如，以美国专利申请公开No.2005/0147669出版的美国专利申请No.10/937,870(“第’669公开”)报道，西那卡塞在水中在中性pH值下的溶解度低于1μg/ml。第’669公开，p.1， 2。。此外，第’669公开报道，当pH范围为约3至约5时，西那卡塞的溶解度可以达到约1.6mg/ml。然而，当pH约为1时，溶解度减小至至约0.1mg/ml。同上文。

[0006]具有低水溶性的化合物通常显示低的溶出速度，并且通常显示低的生物利用度。参见，例如，Ansel，et al.，Pharmaceutical DosageForms and Delivery Methods(6th ed.，1995)，pp.105，108。[0007]第’669公开阐明了由药物组合物提供的西那卡塞的差的水溶性，该药物组合物包含小于或等于约50μm的D₅₀的粒子形式的西那卡塞。第’669公开，pp.2-3， 26。第’669公开揭露这些药物组合物具有这样的溶出度曲线，即导致约50％至约125％的目标量的西那卡塞从溶出度试验开始到不迟于约30分钟内从该组合物中释放，该溶出度试验是在0.05N HCl中，以美国药典第2装置，在37℃±0.5℃的温度下，以75r.p.m.的转速进行的。同上文，位于p.5， 61。

[0008]然而，此项增加西那卡塞在水中的溶解度并因此增加生物利用度的技术要求西那卡塞微粉化以达到期望的粒度分布。在工业规模生产期间，微粉化会产生健康风险。因此需要一种方法，以减小活性成分例如西那卡塞的微粉化粉末有关的健康风险，同时保持适当的溶出度曲线和生物利用度。

[0009]还需要一种在药物大部分溶解的pH的胃肠道中位置释放药物例如西那卡塞的方法。

发明概述

[0010]本发明涉及一种组合物，其包含西那卡塞与至少一种载体紧密结合的固体复合物。在本发明优选的实施方案中，所述组合物是固体复合物。在优选的实施方案中，至少约85％的西那卡塞与所述至少一种载体紧密结合，至少约85％的西那卡塞不是呈微粒形式，至少约85％的西那卡塞不是呈结晶形式，和/或所述固体复合物是固体溶液。优选的，基本上全部的西那卡塞在所述固体溶液中呈溶液。

[0011]在本发明优选的实施方案中，所述载体包括聚合物，例如聚维酮、泊洛沙姆、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、共聚维酮(copovidone)、甲基丙烯酸盐/酯的共聚物、甲基丙烯酸的共聚物、及其混合物。优选的，所述聚合物是聚维酮或甲基丙烯酸的共聚物。在优选的实施方案中，所述载体包括糖或糖衍生物，例如蔗糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇、木糖醇、三氯蔗糖(sucralose)、及其混合物。

[0012]在本发明优选的实施方案中，所述固体复合物是具有平均粒度大于约100μm的微粒，优选的，约100至约600μm。在本发明优选的实施方案中，所述复合物具有约1:0.5至约1:10的药物比载体重量比，优选的，约1:2至约1:6。